FAQ (veelgestelde vragen)

Hoe zijn de adviezen op deze website tot stand gekomen?

De adviezen zijn tot stand gekomen door literatuuronderzoek te combineren met expert opinion. Een apotheker van Stichting Health Base heeft literatuuronderzoek uitgevoerd en per geneesmiddel(groep) een concept beoordelingsrapport geschreven. Dit is besproken in het expertpanel, waarbij de experts hun kennis hebben toegevoegd aan het beoordelingsrapport.

Op deze website staan de vastgestelde conclusies en eventuele doseeradviezen. Een uitleg over de veiligheidsclassificatie kan hieronder gevonden worden. De beoordelingsrapporten met de zoekstrategie en de geraadpleegde literatuur is als pdf te raadplegen. 

Het expertpanel geneesmiddelen bij levercirrose bestaat uit de volgende leden:

  • R.A. Weersink MSc, Stichting Health Base, Houten; Rijksuniversiteit Groningen
  • Dr. M. Bouma, Nederlands Huisartsen Genootschap, afdeling Richtlijnontwikkeling, Utrecht
  • Prof. dr. D.M. Burger, Radboud Universitair Medisch Centrum, afdeling Apotheek, Nijmegen
  • Prof. dr. J.P.H. Drenth, Radboud Universitair Medisch Centrum, afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, Nijmegen
  • Dr. N.G.M. Hunfeld, Erasmus Universiteit Medisch Centrum, afdeling Apotheek en afdeling Intensive Care, Rotterdam
  • Drs. M. Kranenborg, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Geneesmiddel Informatie Centrum, Den Haag
  • Drs. S.F. Harkes-Idzinga, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Geneesmiddel Informatie Centrum, Den Haag
  • Prof. dr. H.J. Metselaar, Erasmus Universiteit Medisch Centrum, afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, Rotterdam
  • Drs. M. Monster-Simons, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Groningen
  • Drs. A.W. van Putten, Poliklinische apotheek de Brug, Almere
  • Dr. S.D. Borgsteede, Stichting Health Base, Houten; SIR Institute for Pharmacy Practice and Policy, Leiden

Belangenverklaring

R.A. Weersink Msc, dr. M. Bouma, dr. N.G.M. Hunfeld, drs. M. Kranenborg, drs. S.F. Harkes-Idzinga, drs. M. Monster-Simons, drs. A.W. van Putten, dr. S.D. Borgsteede: geen belangenconflicten gemeld.

Prof.dr. D.M. Burger ontvangt voor wetenschappelijk onderzoek subsidie van MSD, BMS en ViiV Healthcare. Hij heeft nascholing verzorgd voor Gilead, MSD, Abbvie, BMS en ViiV Healthcare. Alle betalingen zijn verricht aan de werkgever van Prof. Burger, het Radboudumc te Nijmegen.

Prof.dr. J.P.H. Drenth ontvangt voor wetenschappelijk onderzoek subsidie van Abbvie en Janssen. Hij is lid van adviesraden van Abbvie, BMS, Gilead, Janssen en Merck.  Alle betalingen zijn verricht aan de werkgever van Prof. Drenth, het Radboudumc te Nijmegen.

Prof. dr. H.J. Metselaar ontvangt voor wetenschappelijk onderzoek subsidie van AbbVie, Astellas, Novartis and Gilead.  Hij is lid van adviesraden van AbbVie, Astellas en Novartis.

Wat houdt de veiligheidsclassificering in en wat is de actie per classificatie?

 Classificatie Uitleg Actie
Veilig Geneesmiddel dat door patiënten met levercirrose is gebruikt zonder dat een toename van schadelijke effecten is waargenomen, eventueel in aangepaste dosering. Dit is bevestigd in farmacokinetische studies of door ruime ervaring met het middel. Dit geneesmiddel kan gebruikt worden door patiënten met levercirrose.
Geen nadelige effecten bekend

Beperkte gegevens laten geen toename van schadelijke effecten van dit geneesmiddel zien bij mensen met cirrose in vergelijking met mensen zonder cirrose. Het kan nodig zijn een aangepaste dosering te gebruiken. Geneesmiddelen die voor minder dan 20% door de lever geklaard worden kunnen ook in deze categorie geplaatst worden in overeenstemming met het expertpanel.  

Dit geneesmiddel kan gebruikt worden door patiënten met levercirrose. Bijwerkingen moeten worden gemonitord.
Nadelige effecten bekend Geneesmiddel waarvan meer schadelijke effecten bij patiënten met levercirrose zijn waargenomen in beperkte literatuur of waarbij tegenstrijdige literatuur over de veiligheid bij cirrotische patiënten beschikbaar is.

Dit geneesmiddel moet bij voorkeur niet gebruikt worden door patiënten met levercirrose wanneer er een veiliger alternatief is.

Bijwerkingen moeten worden gemonitord.

Onveilig


Geneesmiddel waarvan bekend is dat het schadelijke effecten kan veroorzaken bij patiënten met levercirrose. Dit kan komen door forse veranderingen in de farmacokinetiek of door meer (ernstige) nadelige effecten bij mensen met cirrose in vergelijking met mensen zonder cirrose.

Het gebruik van dit geneesmiddel moet worden vermeden.

Dit geneesmiddel moet vermeden worden bij patiënten met levercirrose.
Onbekend Geneesmiddel waarvan onvoldoende gegevens bekend zijn over de veiligheid bij patiënten met levercirrose.

Dit geneesmiddel moet bij voorkeur niet gebruikt worden door patiënten met levercirrose wanneer er een veiliger alternatief is.

Per patiënt moet een afweging worden gemaakt van de baten versus de risico’s van het gebruik.

Bijwerkingen moeten worden gemonitord.
Nog niet beoordeeld Geneesmiddel waarvan de veiligheid nog niet geëvalueerd is bij patiënten met levercirrose.  Er kan geen advies gegeven worden.

Wat is de Child-Pugh (CTP) score en hoe weet ik de score van mijn patiënt?

De Child-Turcotte-Pugh classificatie is aanvankelijk gebruikt om het operatierisico in te schatten van patiënten die een transsectie van de oesophagus ondergingen, vanwege bloedende slokdarmspataderen veroorzaakt door levercirrose. Later is men deze score in aangepaste vorm gaan gebruiken om de ernst en de prognose van de levercirrose te kunnen inschatten. De indeling is niet geschikt om de ernst van andere leverziekten (zonder dat sprake is van cirrose) in te schatten.

Onderstaande tabel geeft weer op welke parameters de huidige indeling is gebaseerd. Een score van 8 of meer punten duidt op een slechte leverfunctie, met kans op decompensatie en een hoog risico op complicaties en kans op overlijden. Hoe hoger de score, des te groter de kans op problemen.

Child-Turcotte-Pugh score
Item 1 punt 2 punten 3 punten
Bilirubine (µmol/L) <35 35-51 >51
Albumine (g/L) >35 28-35 <28
Protrombinetijd (INR) <1,7 1,7-2,3 >2,3
Ascites niet aanwezig mild ernstig
Encefalopathie niet aanwezig graad I/II graad III/IV

Child-Pugh (CTP) klasse A: 5-6 punten: lichte leverfunctiestoornis

Child-Pugh (CTP) klasse B: 7-9 punten: matige leverfunctiestoornis

Child-Pugh (CTP) klasse C: 10-15 punten: ernstige leverfunctiestoornis

Op welke manieren kan levercirrose de farmacokinetiek of farmacodynamiek van een geneesmiddel beïnvloeden?

Levercirrose, maar ook een complicatie zoals portale hypertensie, kan de farmacokinetiek en farmacodynamiek van een geneesmiddel beïnvloeden. Hieronder kort een toelichting van de belangrijkste veranderingen die op kunnen treden bij deze patiënten.

Farmacokinetiek

  • Absorptie: portale hypertensie kan voor de vorming van collaterale vaten langs de lever zorgen; de portosystemische shunts. Een eerste extractie van geneesmiddelen door de lever kan hierdoor omzeild worden. De biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen met een groot first-pass effect (hoge hepatische extractie) neemt toe door deze portosystemische shunts. Bij oraal toegediende medicatie kan de biologische beschikbaarheid hierdoor sterk stijgen.
  • Distributie: albumine wordt in de lever aangemaakt en dit kan verminderd zijn bij levercirrose. Door verminderde aanmaak van albumine en ook andere plasma-eiwitten kan de ongebonden fractie van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen in het bloedplasma toenemen. Ook kan een verhoogde concentratie van endogene stoffen (zoals bilirubine) de bindingsplaatsen van albumine in beslag nemen. Een veelvoorkomende complicatie van levercirrose is ascites, vochtophoping in de buik. Van hydrofiele geneesmiddelen kan het verdelingsvolume vergroot worden doordat het zich ook over het ascitesvocht verdeeld.
  • Metabolisme: door de veranderingen in de hepatische architectuur zijn er bij cirrose minder enzymen aanwezig en kan de activiteit lager zijn, wat het geneesmiddelmetabolisme beïnvloedt. Hierbij blijkt dat fase-1-reacties, de oxidatiereacties, eerder aangedaan zijn dan fase-2-reacties. Deze oxidatiereacties zijn immers afhankelijk van zuurstof, wat bij cirrose minder aangeleverd wordt door onder andere de gevormde shunts en een verminderde doorbloeding. De afname van de CYP-enzymen met de vordering van de levercirrose is niet uniform. Sommige enzymen zijn eerder aangedaan dan anderen, wel neemt van alle enzymen de activiteit af met de vordering van de levercirrose.
  • Excretie: de uitscheiding van geneesmiddelen in de gal kan afnemen bij levercirrose. Helemaal als er sprake is van cholestase. De nieren nemen vaak een deel van de excretie over, maar opgepast moet worden als er sprake is van het hepatorenaal syndroom; wanneer zowel de lever als de nieren zijn aangedaan.

Farmacodynamiek

Naast farmacokinetische veranderingen kan ook de farmacodynamiek van geneesmiddelen veranderen bij patiënten met cirrose. Voor bijvoorbeeld diuretica is er een verminderd effect waargenomen bij patiënten met levercirrose. Ook kunnen patiënten met levercirrose gevoeliger zijn voor bepaalde bijwerkingen, zoals nefrotoxiciteit en effecten op de stolling. NSAID’s zijn bijvoorbeeld gecontra-indiceerd bij patiënten met levercirrose.

Kan ik geneesmiddelen die hepatotoxisch zijn gebruiken bij patiënten met levercirrose?

Er kan onderscheid gemaakt worden in voorspelbare (intrinsieke) hepatotoxiciteit en niet-voorspelbare (idiosyncratische) hepatotoxiciteit. De meeste geneesmiddelen zijn idiosyncratisch hepatotoxisch, slechts enkelen hebben een intrinstieke hepatotoxiciteit.  

Een intrinsieke reactie is dosisaf­hankelijk, treedt snel op na start van het geneesmiddel en heeft een relatief hoge inci­dentie. Voorbeelden van geneesmiddelen die intrinsieke hepatotoxiciteit kunnen veroorzaken, zijn paracetamol en methotrexaat. Wanneer veranderingen in de farmacokinetiek van een geneesmiddel door levercirrose voor een hogere spiegel zorgen, wordt de kans op intrinsieke hepatotoxiciteit verhoogd. Aan­passing van de dosering of keuze voor een 'leverveilig' alternatief – indien beschikbaar – is aangewezen. Paracetamol is hierop een uitzondering en kan gewoon gebruikt worden.

Een idiosyncratische reactie heeft een zeer lage incidentie, is (relatief) onafhankelijk van de dosis, treedt pas na weken tot maanden op en berust vaak op een immunologische reactie. Voorbeelden van geneesmiddelen die een idiosyncratische reactie kunnen veroorzaken, zijn amoxicilline-clavulaanzuur en nitrofurantoïne. 
Patiënten met levercirrose zijn niet gevoeliger voor het ontwikkelen van idiosyncrati­sche leverreacties dan mensen met een gezonde lever. Wel kan het beloop ernstiger zijn. Geneesmiddelen waarvan idiosyncratische hepatotoxiciteit bekend is, hoeven niet vermeden te worden.

Op deze website kunt u meer informatie vinden over hepatotoxiciteit van geneesmiddelen. Drug-induced liver injury (DILI) is een veel gebruikte benaming voor hepatotoxiciteit van geneesmiddelen. 

Waar kan ik informatie vinden over nog niet beoordeelde geneesmiddelen?

De productbijsluiter (SmPC) is een goed startpunt voor informatie over nog niet beoordeelde geneesmiddelen. Deze kan men vinden op de website van het CBG. Als er geen informatie in de SmPC te vinden is, is het vaak nodig medische literatuur te zoeken. De term 'hepatic impairment' wordt in farmacokinetische literatuur vaak gebruikt voor deze patiëntenpopulatie.