Benzodiazepines

      Child-Pugh A Child-Pugh B Child-Pugh C
Alprazolam Veiligheid nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering start met een halve dosering start met een halve dosering doseeradvies niet mogelijk
Bromazepam Veiligheid  nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk geen doseeradvies mogelijk geen doseeradvies mogelijk
Brotizolam Veiligheid  nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering start aan onderkant doseerbereik start met een halve dosering start met een halve dosering
Chloordiazepoxide Veiligheid nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering start met 1/3 van de normale dosering start met 1/3 van de normale dosering geen doseeradvies mogelijk
Clobazam Veiligheid  nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering start aan onderkant doseerbereik start aan onderkant doseerbereik start aan onderkant doseerbereik
Clorazepaat Veiligheid  nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk geen doseeradvies mogelijk geen doseeradvies mogelijk
Diazepam Veiligheid nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering start met een halve dosering start met een halve dosering start met een halve dosering
Flunitrazepam Veiligheid nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering start aan onderkant doseerbereik start aan onderkant doseerbereik start aan onderkant doseerbereik
Flurazepam Veiligheid nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk geen doseeradvies mogelijk geen doseeradvies mogelijk
Loprazolam Veiligheid nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk geen doseeradvies mogelijk geen doseeradvies mogelijk
Lorazepam Veiligheid nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering start aan onderkant doseerbereik start aan onderkant doseerbereik start met een halve dosering
Lormetazepam Veiligheid nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering start met een halve dosering start met een halve dosering geen doseeradvies mogelijk
Midazolam Veiligheid nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering start aan onderkant doseerbereik start met een halve dosering start met een halve dosering
Nitrazepam Veiligheid nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering start aan onderkant doseerbereik start met een halve dosering geen doseeradvies mogelijk
Oxazepam Veiligheid nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering start aan onderkant doseerbereik start aan onderkant doseerbereik start met een halve dosering
Prazepam Veiligheid nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk geen doseeradvies mogelijk geen doseeradvies mogelijk
Temazepam Veiligheid nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering start aan onderkant doseerbereik start aan onderkant doseerbereik start aan onderkant doseerbereik
Zolpidem Veiligheid onveilig onveilig onveilig
Dosering geen doseeradvies (onveilig) geen doseeradvies (onveilig) geen doseeradvies (onveilig)
Zopiclon Veiligheid nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend nadelige effecten bekend
Dosering start aan onderkant doseerbereik start met een halve dosering geen doseeradvies mogelijk
Toelichting 

Alle benzodiazepines worden gemetaboliseerd in de lever en de klaring is veelal verminderd door cirrose. Benzodiazepines verhogen het risico op hepatische encefalopathie in patiënten met cirrose, met name in patiënten die al een eerdere episode van hepatische encefalopathie hebben doorgemaakt. Daarom wordt aangeraden om benzodiazepines zoveel mogelijk te vermijden in deze patiënten, indien mogelijk. Wanneer dit niet mogelijk is, zijn dosisaanpassingen vaak nodig en wordt voor alle benzodiazepines aangeraden om laag te starten en voorzichtig op te hogen. Dit is met name aan te raden bij meermalig gebruik van een benzodiazepine, bij een eenmalige dosering in een acute situaties (bv. een insult) is een dosisaanpassing minder relevant. Vanwege verlenging van de halfwaardetijd en het risico op cumulatie, hebben benzodiazepines met een korte halfwaardetijd de voorkeur in patiënten met cirrose.

Informatie over de veiligheidsklassen met de beoogde acties en over de Child-Pugh score kan hier gevonden worden.

 

Samenvatting van de literatuur

Overwegingen

Verscheidene studies laten zien dat benzodiazepines (BZDs) voor een verslechtering in psychomotorische functie zorgen bij patiënten met cirrose en (minimale) hepatische encefalopathie kunnen veroorzaken. Dit werd ook gevonden bij plasma spiegels vergelijkbaar met gezonde controles. De product informatie geeft aan dat alle BZDs gecontra-indiceerd zijn bij ernstige leverfunctiestoornissen. In een case-controle studie werd het hoogste risico gevonden bij langdurig gebruik, bij het gebruik van hoge doseringen en bij het gebruik van BZDs met een lange halfwaardetijd. Met name in patiënten met een eerdere episode van hepatische encefalopathie moeten benzodiazepines vermeden worden. Ook bij patiënten die nog geen hepatische encefalopathie hebben gehad, is het beter om te proberen een alternatief geneesmiddel te gebruiken. Alle benzodiazepines worden geclassificeerd als ‘nadelige effecten bekend’ in cirrose, behalve zolpidem (onveilig, zie toelichting).

Er zijn meerdere scenario’s denkbaar waarin er geen alternatieven voor handen zijn. In deze gevallen wordt het aanbevolen zo laag mogelijk te starten voor een zo kort mogelijke periode. In acute situaties waarin eenmalig wordt gedoseerd is een dosisaanpassing vaak niet nodig (bv. bij coupering van een insult). De meest ‘gunstige’ middelen zijn de middelen met een korte halfwaardetijd en een relatief simpel metabolisme zoals alleen glucuronidatie (bv. oxazepam en temazepam).

Alprazolam: in een single-dose studie (bewijsniveau 3) onder 17 patiënten met cirrose (CTP-klasse onbekend) was de blootstelling verdubbeld in vergelijking met gezonde controles. De halfwaardetijd nam toe van 11 uur naar 20 uur in patiënten. Er waren geen studies naar de veiligheid van alprazolam in cirrose. Aangeraden wordt om bij CTP A en B cirrose een halve startdosering te gebruiken. In CTP C neemt de blootstelling mogelijk nog meer toe, maar kan geen doseeradvies gegeven worden vanwege het ontbreken van studies.

Bromazepam: er zijn geen studies uitgevoerd met bromazepam in patiënten met levercirrose. Hierdoor kan er geen doseeradvies gegeven worden.

Brotizolam: in een studie (bewijsniveau 3) in 8 patiënten met cirrose (CTP onbekend) werd na een eenmalige dosering een bijna verdubbelde halfwaardetijd gevonden (13 u vs. 7 u) onder de patiënten. De blootstelling nam toe met 40%. Twee patiënten werden niet meegenomen in de data analyse omdat hun plasmaconcentratie niet afnam. In de studie vielen alle patiënten in slaap, terwijl de controles wakker bleven ondanks een gelijke plasmaconcentratie. In CTP A wordt nog geen dosisaanpassing aanbevolen, maar in CTP B en C cirrose wordt aanbevolen met een halve startdosering te beginnen.

Chloordiazepoxide: in vier farmacokinetische studies (bewijsniveau 3-4) werd chloordiazepoxide gebruikt door 36 patiënten met cirrose (CTP onbekend). De klaring was met 50-66% gereduceerd en de halfwaardetijd nam toe van 10-20 u in controles tot 40-60 u in patiënten. In drie studies naar de veiligheid (bewijsniveau 3-4) werd chloordiazepoxide gebruikt door 17 patiënten met cirrose. Bij 14 hiervan traden bijwerkingen op (ernstige slaperigheid en hepatische encefalopathie). Aangeraden wordt om bij CTP A en B met een derde van de gebruikelijke dosering te starten. In CTP C kan geen doseeradvies gegeven worden.

Clobazam: in een studie (bewijsniveau 3) werd clobazam eenmalig toegepast bij 9 patiënten met cirrose (CTP A/B n=5, CTP C n=4). De blootstelling en klaring was vergelijkbaar met gezonde controles. De halfwaardetijd was verlengd van 22 uur tot 51 uur, waarschijnlijk komend door een vergroot verdelingsvolume. Het advies uit de product informatie wordt overgenomen om aan de onderkant van het normale doseerbereik te starten. Het is mogelijk clobazam op spiegels te doseren, wat nuttig kan zijn bij deze patiënten.

Clorazepinezuur: er zijn geen studies uitgevoerd met clorazepinezuur in patiënten met levercirrose. Er kan geen doseeradvies gegeven worden.

Diazepam: Zeven studies (bewijsniveau 3-4) onderzochten de farmacokinetiek van diazepam in 65 patiënten met cirrose (ernst onbekend). De klaring was in vier studies gehalveerd en de halfwaardetijd toegenomen tot meer dan 100 uur. In een studie met patiënten met ascites, wat waarschijnlijk om patiënten met gedecompenseerde cirrose gaat, was de klaring met 60% verminderd. Zes studies (bewijsniveau 2-4) keken naar de veiligheid van diazepam in 61 patiënten met cirrose, net als vier farmacokinetische studies. Verstoringen in de psychomotorische functie en (minimale) hepatische encefalopathie werden gezien in drie studies en in twee case-reports. Overeenkomstig met een expert opinion uit een review, wordt aangeraden om met een halve dosering te beginnen in patiënten met cirrose.

Flunitrazepam: in een kleine single-dose studie (bewijsniveau 3) was de farmacokinetiek van flunitrazepam vergelijkbaar tussen gezonde controles en zes patiënten (CTP A/B n=4, CTP C n=2). Er werden wel grote interindividuele verschillen gevonden. De SPC adviseert met een lagere dosering te beginnen. Wij adviseren te starten aan de onderkant van het normale doseerbereik.

Flurazepam: er zijn geen studies uitgevoerd met flurazepam in patiënten met levercirrose, hierdoor kan er geen doseeradvies gegeven worden. Flurazepam heeft een groot first-pass effect en hiermee een grote hepatische extractieratio. Er kan dus theoretisch verwacht worden dat levercirrose veel invloed zal hebben op de farmacokinetiek waardoor het waarschijnlijk beter is voor een andere benzodiazepine te kiezen.

Loprazolam: er zijn geen studies uitgevoerd met loprazolam in patiënten met levercirrose. Hierdoor kan er geen doseeradvies gegeven worden.

Lorazepam: In twee farmacokinetische studies (niveau 3-4) is lorazepam onderzocht onder 19 patiënten met cirrose. De klaring was vergelijkbaar met gezonde controles en de blootstelling was licht verhoogd. De eliminatie halfwaardetijd was verlengd van 16 tot 20 uur en in de andere studie van 20 tot 40 uur. In een case-report (level 4) trad er een hepatische coma op bij een patiënten die lorazepam en diazepam gebruikte. De product informatie raadt aan om een halve dosering te gebruiken. Wij raden dit alleen aan bij ernstige cirrose (CTP C), wanneer de glucuronidering waarschijnlijk verminderd is.

Lormetazepam: In een farmacokinetische studie (niveau 3) kregen vijf patiënten met CTP A/B cirrose een eenmalige dosering lormetazepam. De maximale plasmaconcentratie en de blootstelling was verdubbeld ten opzichte van gezonde controles. Geadviseerd wordt om in patiënten met CTP A en B cirrose met een halve startdosering te beginnen. Bij patiënten met CTP C is geen onderzoek gedaan en kan er dan ook geen doseeradvies gegeven worden.

Midazolam: In 12 farmacokinetische studies (niveau 3-4) gebruikten in totaal 115 patiënten met cirrose midazolam (CTP A/B/C 18/15/3, rest onbekend). Na orale dosering nam de biologische beschikbaarheid met 40% toe en de klaring was gehalveerd. Na intraveneuze dosering nam de klaring af met de ernst van de cirrose en de halfwaardetijd verlengde tot 13 uur in CTP C patiënten. 13 studies (niveau 1-4) keken naar de veiligheid van midazolam in 815 patiënten met cirrose (alle CTP klassen) en ook vier farmacokinetische studies. In een meta-analyse hadden patiënten na sedatie een langere hersteltijd bij midazolam, dan bij propofol. Propofol had ook minder impact op minimale hepatische encefalopathie. Andere studies vonden een sterkere afname in psychomotorische functies na midazolam gebruik dan na diazepam gebruik. De grotere studies vonden dat ongeveer 5% van de patiënten een hepatische encefalopathie ontwikkelt na midazolam sedatie. Dit bleek gerelateerd aan de CTP-klasse en aan de dosering van midazolam. Patiënten met cirrose zijn extra gevoelig voor midazolam en hebben vaak minder midazolam nodig voor sedatie. Aangeraden wordt om bij gevorderde cirrose, CTP B en C een halve dosering toe te passen.

Nitrazepam: in een single-dose studie (niveau 3) kregen 12 patiënten nitrazepam intraveneus. De totale klaring was bijna vergelijkbaar met gezonde controles, maar de ongebonden klaring was met 35% verminderd en de ongebonden steady-state spiegels waren verhoogd. Het wordt aangeraden om bij CTP A patiënten aan de onderkant van het normale doseerregime te starten. Bij CTP B wordt meer voorzichtigheid aangeraden en daarom wordt aanbevolen om met een halve startdosering te beginnen. Bij CTP C is er geen data, dus kan er geen doseeradvies gegeven worden.

Oxazepam: Drie farmacokinetische studies (niveau 3-4) zijn uitgevoerd in 18 patiënten met cirrose. Uit deze studies blijkt dat de klaring afneemt met de ernst van de cirrose. In gedecompenseerde cirrose is de klaring gehalveerd. Voor patiënten met CTP C cirrose wordt aanbevolen de startdosering te halveren.

Prazepam: tijdens de eerste passage door de lever wordt prazepam (prodrug) omgezet in desmethyldiazepam (een metaboliet van diazepam). Er zijn geen studies uitgevoerd met prazepam in patiënten met levercirrose. Hierdoor kan er geen doseeradvies gegeven worden.

Temazepam: de farmacokinetiek van temazepam is in drie studies (level 3-4) onderzocht in 34 patiënten met cirrose (CTP A/B/C, 2/7/6, 19 onbekend). De enige waargenomen verandering was een verlate maximum plasmaconcentratie (3 u in plaats van 1 u). Een dosisaanpassing is niet nodig, maar er wordt wel aangeraden om aan de onderkant van het doseerbereik te beginnen.

Zolpidem: er werd alleen één farmacokinetische studie gevonden (niveau 4) in zes patiënten met cirrose (ernst onbekend) beschreven in een review en in het FDA label. De maximale plasmaconcentratie was verdubbeld in de patiënten en de AUC was vervijfvoudigd in vergelijking met gezonde controles. Er werden door de FDA 6 gevallen van hepatische encefalopathie gelinkt aan zolpidem, twee hiervan stonden beschreven in een case-report (niveau 4). In een andere, cross-sectionele, studie (niveau 4) waren er nog zes patiënten met cirrose die leden aan geestelijke verwardheid terwijl zolpidem werd gebruikt. Vanwege de grote farmacokinetische veranderingen, het risico op hepatische encefalopathie en de beschikbaarheid van gunstigere alternatieven wordt zolpidem als ‘onveilig’ beoordeeld. 

Zopiclon: de farmacokinetiek van zopiclon is onderzocht in twee single-dose studies (niveau 3-4) onder 17 patiënten met cirrose (ernst onbekend). Maximale plasmaconcentraties waren vergelijkbaar met gezonde controles, maar de halfwaardetijd was verdubbeld en de AUC vergroot met 40%. De farmacodynamische respons werd gemeten in een van deze studies en de psychomotorische testen waren slechter uitgevoerd door patiënten met cirrose dan in controles. De auteurs van dit artikel en de SmPC raadt aan om met de helft van een normale dosering te starten. Wij raden aan om bij CTP A aan de onderkant van het doseerbereik te starten en bij CTP met een halve dosering. Bij patiënten met CTP C is er geen data beschikbaar en kunnen we geen doseeradvies geven.

Farmacokinetische data

Absorptie: De meeste benzodiazepines (BZDs) hebben een lage hepatische extractieratio en worden bijna compleet geabsorbeerd na orale toediening (F>70%). Uitzonderingen hierop zijn flurazepam, midazolam en zolpidem. Midazolam en zolpidem hebben een intermediaire hepatische extractieratio en flurazepam een hoge hepatische extractieratio. De biologische beschikbaarheid van flurazepam is maar 30% vanwege een groot first-pass effect. Prazepam is een pro-drug en wordt tijdens de eerste passage door de lever omgezet in desmethyldiazepam.

Distributie: Bijna alle BZDs zijn sterk eiwitgebonden (fb=70-98%). Zopiclon is de enige met een lagere eiwitbinding (fb=45%). De meeste BZDs hebben een verdelingsvolume van ongeveer 1-3 liter per kilogram. Chloordiazepoxide en loprazolam hebben een veel kleiner verdelingsvolume (4 L in totaal), terwijl prazepam (15 L/kg) en zopiclon (100 L/kg) een veel groter verdelingsvolume hebben.

Metabolisme: Alle BZDs worden gemetaboliseerd in de lever, veelal in een of meerdere actieve metabolieten. Metabolisatie gaat meestal via CYP450-enzymen (voornamelijk CYP3A4 en CYP2C19) of alleen via glucuronidatie (lorazepam, lormetazepam, oxazepam en temazepam).

Eliminatie: De meeste BZDs en metabolieten worden uitgescheiden in de urine. Zolpidem wordt ook voor een substantieel biliair uitgescheiden (40%). De eliminatie halfwaardetijd varieert tussen de BZDs. BZDs met een relatief korte halfwaardetijd (<6 u, zonder actieve metaboliet) zijn: brotizolam, midazolam, zolpidem en zopiclon. Een iets langere halfwaardetijd (6-12 u) hebben: loprazolam, lormetazepam, oxazepam en temazepam. Een lange halfwaardetijd (12-40 u) hebben: alprazolam, bromazepam, clobazam, flunitrazepam, lorazepam en nitrazepam. BZDs met een erg lange halfwaardetijd (>40 u) zijn: chloordiazepoxide, clorazepinezuur, diazepam, flurazepam en prazepam.

Farmacokinetische studies:     

  • Alprazolam: een single-dose studie vond een verlengde halfwaardetijd (20 u vs. 11 u in gezonde controles) en een gehalveerde klaring in patiënten met cirrose. De blootstelling was meer dan verdubbeld (+140%) in vergelijking met gezonde controles.
  • Bromazepam: geen studie uitgevoerd bij cirrose.
  • Brotizolam: in een single-dose studie onder 8 patiënten met cirrose, werd er bij 2 patiënten bijna geen afname in spiegels waargenomen en hierom werden ze door de auteurs geëxcludeerd. Voor de andere zes patiënten was de halfwaardetijd bijna verdubbeld tot 13 uur. De eiwitbinding was verminderd bij cirrose met een vergroot verdelingsvolume. De blootstelling nam met 42% toe bij de patiënten.
  • Chloordiazepoxide: in vier single-dose studies werd chloordiazepoxide IV en IM onderzocht bij patiënten met cirrose. De klaring was gereduceerd met 50-66% in alle studies en de halfwaardetijd verlengd van 10-20 uur in controles tot 40-60 uur in patiënten met cirrose. De topspiegels van en de blootstelling aan een actieve metaboliet was verminderd.
  • Clobazam: in een single-dose studie was het verdelingsvolume in patiënten met cirrose meer dan verdubbeld (180 L in cirrose vs. 80 L in controles). De halfwaardetijd was verlengd tot 50 u (20 u in controles). De blootstelling, evenals de klaring, was vergelijkbaar met gezonde controles.
  • Clorazepinezuur: geen studie uitgevoerd bij cirrose.
  • Diazepam: er waren zeven klinische studies die de farmacokinetiek van diazepam in patiënten met cirrose bestudeerden. Geen van deze studies bepaalde een AUC, maar de klaring was gehalveerd in vier studies. De eliminatiehalfwaardetijd was verlengd in alle studies van 30-70 uur in controles tot 50-160 uur in patiënten. In een meerdaagse studie werden steady-state spiegels gemeten die 70% hoger waren in patiënten in vergelijking met controles. De spiegels van de belangrijkste actieve metaboliet waren dubbel zo hoog als bij controles. Ook was de vrije fractie van diazepam verdubbeld met een groter verdelingsvolume. Er was tevens een farmacokinetische modelleringsstudie uitgevoerd die de blootstelling aan diazepam voorspelde na orale toediening. De totale AUC was voorspeld te stijgen bij cirrose met 117% in CTP A, 155% in CTP B en 218% in CTP C. De ongebonden AUC was voorspeld te stijgen met 136% in CTP A, 231% in CTP B en 422% in CTP C.
  • Flunitrazepam: in een single-dose studie was de farmacokinetiek bij 6 patiënten met cirrose vergelijkbaar met gezonde controles, maar werden er wel grote interindividuele verschillen gevonden.
  • Flurazepam: geen studie uitgevoerd bij cirrose.
  • Loprazolam: geen studie uitgevoerd bij cirrose.
  • Lorazepam: twee studies onderzochten de farmacokinetiek van lorazepam na een IV dosis. In beide studies nam de halfwaardetijd toe (16 à 20 u in één, en 20 à 40 u in de ander). De eiwitbinding van lorazepam nam van 93,2% tot 88,6% af in patiënten met cirrose. Ook het verdelingsvolume was vergroot in deze studie. De klaring was echter vergelijkbaar met controles en ook de blootstelling nam maar met 30% toe.
  • Lormetazepam: in een kleine, single-dose studie werd lormetazepam zowel oraal als intraveneus toegediend. Na een orale dosis waren de topspiegels verdubbeld in de vijf patiënten met cirrose (CTP A en B), evenals de blootstelling, in vergelijking met de controles. De bloostelling aan de actieve metaboliet lorazepam was verminderd. Na een intraveneuze toediening was de blootstelling met 33% toegenomen en de klaring met 25% verminderd.
  • Midazolam: De farmacokinetiek van midazolam is onderzocht in tien klinische studies:
    • Absorptie: na orale toediening waren de topspiegels met ongeveer 40% verhoogd in een studie. De biologische beschikbaarheid was vergelijkbaar tussen gezonde controles en patiënten zonder een portosystemische shunt (TIPS), maar nam met 75% toe bij patiënten met cirrose en een TIPS. Dit werd met name veroorzaakt door een verminderde CYP3A activiteit in de darmen. In een modelleringsstudie werd voorspeld dat de biologische beschikbaarheid 49% was in CTP A, 57% in CTP C en 66% in CTP C (F=37% in gezonde controles).
    • Distributie: de vrije fractie was verdubbeld in twee studies en een derde studie vond een verhoging in vrije fractie met de ernst van de cirrose. Enkele studies vonden een vergroot verdelingsvolume, terwijl anderen dit niet vonden.
    • Metabolisme: in een studie werd de CYP3A4 activiteit gemeten met de ratio [metaboliet/midazolam]. Bij eindstadium leverfalen werd een significant verminderde activiteit gevonden. Er werd ook een relatie gevonden tussen het ALAT met de CYP3A4 activiteit en tussen het bilirubine en de CYP3A4 activiteit.
    • Eliminatie: in alle acht studies waarbij de halfwaardetijd werd bepaald, was deze verlengd in patiënten met cirrose. Één van deze studies keek per CTP-klasse en vond een relatief normale halfwaardetijd in CTP A (3 u), terwijl deze was verlengd tot 11 uur in CTP B en 13 uur in CTP C. Andere studies vonden een t1/2 in de range van 3 tot 10 uur in cirrose. De klaring was in vijf studies bepaald. De meeste vonden een afname in klaring van 50%. In de studie onder patiënten met een TIPS was de klaring maar een vijfde van de klaring bij de gezonde controles. Een laatste studie vond bij CTP A nog geen afname in klaring, maar bij CTP B en C een 66% afname. Zowel de CTP score als de MELD score correleerden goed met de midazolam klaring en de halfwaardetijd.
    • Blootstelling: twee studies vonden een vergrote blootstelling van resp. 43% en 57% in patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde controles. Een andere studie vond een verhoging van 33% in CTP A en 92% in CTP B. Een PK modelleringsstudie voorspelde dat na intraveneuze toediening de totale AUC bijna verdubbelde in CTP A, +166% in CTP B en +262% in CTP C. Na orale toediening was dit respectievelijk +92% in CTP A, +193% in CTP B en +328% in CTP C. Een andere modelleringsstudie voorspelde een verhoging van 150% in de AUC na orale toediening en een stijging van 70% na intraveneuze toediening.
  • Nitrazepam: in een studie kregen patiënten een eenmalige, intraveneuze dosis nitrazepam. De ongebonden fractie nam toe van 13.5% tot 19% in de patiënten met cirrose. De ongebonden klaring was ook verminderd met ongeveer 35%. De totale klaring en halfwaardetijd waren vergelijkbaar met gezonde controles.
  • Oxazepam: in drie studies kregen patiënten oxazepam oraal als een eenmalige dosering. In een studie waarbij de patiënten gedecompenseerde cirrose hadden, werd een verlengde halfwaardetijd gevonden van 17 uur in plaats van 6 uur in controles. De studie vond ook een verhoging in de ongebonden fractie (15.4% vs. 4.6%) en de ongebonden klaring nam af met 80%. De totale klaring was ongeveer gehalveerd. Een van de andere studies vond geen grote farmacokinetische veranderingen in de patiënten met cirrose (ernst onbekend), terwijl de derde studie een vergelijkbare halfwaardetijd vond maar wel een verhoogde blootstelling (+70%). De studie onder patiënten met gedecompenseerde cirrose vond een relatie tussen de ongebonden klaring van oxazepam en de antipyrine klaring (maat voor de leverfunctie).
  • Prazepam: geen studie uitgevoerd bij cirrose.
  • Temazepam: drie studies onderzochten de farmacokinetiek van een eenmalige dosering temazepam in patiënten met cirrose. Twee studies vonden een kortere halfwaardetijd in de patiënten met cirrose, terwijl de derde een enigszins verlengde halfwaardetijd vond (13 u vs. 8,5 u in controles). De ongebonden fractie was verhoogd naar 5,5% in een studie (3,9% in controles) met een vermindering in ongebonden klaring van ongeveer 33% in twee studies. De totale klaring was echter wel gelijk in de patiënten met cirrose in alle drie de studies en er werd geen correlatie met de Child-Pugh score gevonden.
  • Zolpidem: een review beschrijft een studie die ook in de SmPC wordt beschreven. De topspiegels waren verdubbeld in patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde controles en de halfwaardetijd verlengd tot 10 uur (2 uur in controles). De blootstelling was vijf keer hoger in patiënten met cirrose. In een modelleringsstudie werd een 75% hogere ongebonden AUC in CTP A voorspeld, een 200% hogere in CTP B en een 400% hogere in CTP C.
  • Zopiclon: twee studies exploreerden de farmacokinetiek van een single-dose zopiclon oraal in patiënten met cirrose. De biologische beschikbaarheid was 20% hoger in patiënten met cirrose, maar de topspiegels waren vergelijkbaar. De halfwaardetijd was verlengd tot 8,5 uur in twee studies (vs. 3,5-5 uur in controles). De blootstelling aan zopiclon nam met 43% toe in patiënten. Een van de studies vond een negatieve correlatie tussen het serum albumine en de halfwaardetijd.

Veiligheidsdata

Algemeen

In een recentelijke case-controle studie werden patiënten met cirrose die BZDs gebruikten vergeleken met patiënten die ze niet gebruikten. Langdurig gebruik van BZDs was gerelateerd aan een hoger risico op BZD-gerelateerde hepatische encefalopathie (duration-dependent risico). Het risico was ook verhoogd bij BZDs met een lange halfwaardetijd (>12 uur) in vergelijking met BZDs met een kortere halfwaardetijd. Multivariate analyses lieten zien dat langdurig gebruik (> 2 maanden), een hoge dosis (>1,5 DDD) en lange t1/2-BZD-gebruik markers waren voor de ontwikkeling van BZD-gerelateerde hepatische encefalopathie.

Een andere studie onderzocht plasma spiegels van BZDs en vond dat deze significant verhoogd waren in patiënten met cirrose en ernstige hepatisch encefalopathie in vergelijking met zowel gezonde controles, cirrotische patiënten zonder encefalopathie en cirrotische patiënten met een matige hepatische encefalopathie. Verhoogde plasma BZD spiegels werden in alle gevallen door BZD-gebruik veroorzaakt.

 

Individuele benzodiazepine veiligheidsstudies

Benzodiazepines zonder een veiligheidsstudie: alprazolam, bromazepam, clobazam, clorazepinezuur, flunitrazepam, flurazepam, loprazolam, lormetazepam, nitrazepam, prazepam en temazepam.

Brotizolam: in de farmacokinetische single-dose studie namen de onderzoekers waar dat de gevoeligheid voor brotizolam groter was bij de patiënten met cirrose. Deze vielen allemaal in slaap terwijl de controles dat niet deden ondanks vergelijkbare plasma spiegels.

Chloordiazepoxide: in een klinische studie kregen vier patiënten met cirrose chloordiazepoxide (25-200 mg/d) voor alcohol onttrekking. Een hiervan werd ernstig slaperig, maar knapte snel op nadat het middel was gestopt. In een case-report ontwikkelde een patiënt hepatische encefalopathie na chloordiazepoxide gebruik. Er werd goed gereageerd op flumazenil. Chloordiazepoxide en metabolieten waren nog steeds te meten in plasma na twee maanden. In een prospectieve studie onder 100 patiënten met cirrose en hepatische coma, was chloordiazepoxide de waarschijnlijke veroorzaker in 12 gevallen.

Diazepam: drie klinische studies onderzochten de veiligheid van diazepam in cirrose. Twee vonden

verstoringen in de psychomotorische functie en minimale hepatische encefalopathie in de patiënten die diazepam gebruikten (0.1-0.15 mg/kg), maar niet in de controles of de patiënten die propofol gebruikten. In een andere studie was de verstoring in psychomotorische functie groter na midazolam gebruik dan diazepam. In de laatste studie trad er na een eenmalige dosering van 5 mg diazepam IV een tijdelijke slaperigheid op in alle 16 patiënten met cirrose. In twee case-reports waren er patiënten comateus na diazepam, wat in een van deze gevallen geassocieerd werd met de hoge diazepam spiegels die niet daalden. Beide patiënten herstelden nadat diazepam was gestopt. In een cross-sectionele studie traden er centrale bijwerkingen op in drie patiënten die diazepam gebruikten. Vier farmacokinetische studies keken ook naar de veiligheid, waarbij in drie een verhoogde sedatie werd gevonden in de patiënten in vergelijking met de controles. Dit trad met name op in de patiënten die een eerdere episode van hepatische encefalopathie hadden gehad. De laatste studie (met maar 3 controles) vond dit verschil niet.

Lorazepam: in een case report werd een patiënt met cirrose behandeld voor delirium tremens met 12 mg lorazepam en 20 mg diazepam en werd hierna comateus. De volgende dagen kreeg ze 1-6 mg lorazepam per dag. Een spindle coma werd gedetecteerd en lorazepam werd gestopt. De patiënt herstelde in de volgende dagen.

Midazolam: 17 studies onderzochten (deels) de veiligheid van midazolam in patiënten met cirrose. In een meta-analyse van vijf RCTs werd midazolam met propofol vergeleken voor sedatie gedurende een gastro-intestinale endoscopie. Patiënten die midazolam gebruikten hadden een significant langere hersteltijd dan de patiënten op propofol (maar wel een hoge mate van heterogeniteit I2=82%). Propofol had ook minder impact op minimale encefalopathie dan midazolam. In een andere RCT werden er na midazolam toediening verstoringen in de psychomotorische functie gevonden bij patiënten met cirrose, maar niet in gezonde controles. In deze studie was de geobserveerde verstoring groter onder midazolam dan onder diazepam. In vijf andere klinische studies werd midazolam IV gebruikt voor sedatie tijdens een endoscopie. Twee studies vonden verschillen tussen de pre- en post-sedatie psychomotorische functie in de patiënten met cirrose, met een verhoging in het aantal subklinische hepatische encefalopathie. In drie andere studies ontwikkelden 19 patiënten openlijke hepatische encefalopathie (resp. 4.2%, 0.4% en 6.6%). In een andere studie onder 191 patiënten kwam er significant vaker hepatische encefalopathie voor bij een hogere dosis midazolam en een hogere CTP klasse. In een cross-sectionele retrospectieve studie ontwikkelden twee patiënten op midazolam centrale bijwerkingen en voor een van deze patiënten zorgde dat voor een ziekenhuisopname. In vier farmacokinetische studies werd ook naar de dynamiek gekeken. Een van deze studies vond een verlengde sedatie in een CTP A-patiënt en in een controle en in de andere studie waren de hypnotische effecten ook vergelijkbaar tussen patiënten en controles. De effectieve concentratie midazolam was 30% lager in patiënten met cirrose. In de laatste studie werd op basis van de psychomotorische testen voorspeld dat patiënten met cirrose gevoeliger zijn voor de cerebrale effecten van midazolam.

Oxazepam: in een van de farmacokinetische studies werd ook naar de veiligheid gekeken. Naast een lichte sedatie werden er geen andere bijwerkingen gezien na 15 mg in gedecompenseerde cirrose.

Zolpidem: in de farmacokinetische studie was de aanvang van de slaperigheid en de duur niet verschillend tussen de patiënten en de controles na een eenmalige dosering. In een review van de FDA werden zes gevallen van hepatische encefalopathie na zolpidemgebruik gemeld die een ziekenhuisopname tot gevolg hadden. In vijf hiervan werd beschreven dat de patiënten opknapten na het stoppen van zolpidem. Daarnaast traden er ook centrale bijwerkingen op in zes patiënten in een cross-sectionele studie.

Zopiclon: in een farmacokinetische studie werd ook naar de farmacodynamiek gekeken. De maximale veranderingen in de psychomotorische testen waren groter in patiënten met cirrose dan bij gezonde controles, ondanks vergelijkbare topspiegels. Dit suggereert dat patiënten met cirrose gevoeliger zijn voor de centraal dempende effecten.