Klassieke antipsychotica

      Child-Pugh A + B Child-Pugh C
Haloperidol Veiligheid geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend
Dosering start met 50% van de normale dosering start met 25% van de normale dosering
Sulpiride Veiligheid geen nadelige effecten bekend
Dosering start aan de onderkant van het normale doseerbereik
Amisulpride Veiligheid onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk
Broomperidol Veiligheid onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk
Chloorprothixeen Veiligheid onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk
Flufenazine Veiligheid onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk
Flupenthixol Veiligheid onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk
Fluspirilene Veiligheid onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk
Penfluridol Veiligheid onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk
Perfenazine Veiligheid onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk
Periciazine Veiligheid onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk
Pimozide Veiligheid onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk
Pipamperon Veiligheid onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk
Tiapride Veiligheid onbekend
Dosering   geen doseeradvies mogelijk
Zuclopentixol Veiligheid onbekend
Dosering  geen doseeradvies mogelijk
Toelichting

Er is een gebrek aan farmacokinetisch onderzoek met de klassieke antipsychotica bij patiënten met cirrose. De meeste worden in grote mate door de lever geklaard, met amisulpride, sulpiride en tiapride als uitzonderingen. Patiënten met cirrose kunnen gevoeliger zijn voor de bijwerkingen van antipyschotica zoals extrapyramidale bijwerkingen en sedatie. Ook kunnen sedatie en verwardheid het risico op hepatische encefalopathie mogelijk verhogen of een bestaande encefalopathie verergeren. Vanwege het gebrek aan data kunnen voor de meeste antipsychotica geen doseeradviezen gegeven worden. Indien toch gebruikt, wordt het aangeraden om met de laagst mogelijk dosering te starten en de therapie goed te monitoren, indien mogelijk door het bepalen van plasma spiegels. Omdat amisulpride en tiapride met name renaal geklaard worden, zijn dosisaanpassingen mogelijk niet nodig voor deze middelen.

Informatie over de veiligheidsklassen met de beoogde acties en over de Child-Pugh score kan hier gevonden worden.

 

Samenvatting literatuur

Overwegingen

Studies met haloperidol werden het vaakst gevonden in de literatuur, waarschijnlijk omdat dit antipsychoticum het vaakst wordt voorgeschreven. We vonden twee farmacokinetische onderzoeken (niveau 4) bij 7 patiënten (ernst onbekend). De eerste was een PK-modelleringstudie die voorspelde dat blootstelling aan haloperidol meer dan verdubbeld was in CTP B en 3,5 maal hoger was in CTP C-cirrose vergeleken met gezonde controles. De andere studie vond een verdubbelde ongebonden fractie van haloperidol in het bloed van patiënten met cirrose. Een expert review suggereerde om de aanvangsdosis van haloperidol met 50% te verlagen en de onderhoudsdosis aan te passen op geleide van effect en bijwerkingen. De productinformatie adviseert ook om de helft van de normale dosering te gebruiken. In vijf case-reports (niveau 4) kwamen extrapiramidale symptomen en slaperigheid voor bij cirrotische patiënten die haloperidol gebruikten (1 beginnende cirrose, 1 gevorderde, rest onbekende ernst). Wij adviseren dat haloperidol gebruikt kan worden ("geen nadelige effecten bekend") als de startdosis wordt aangepast tot 50% van de normale dosering in CTP A en B en 25% van de normale dosering in CTP C op basis van de voorspelde toename van de blootstelling.

Sulpiride: in één onderzoek (niveau 3) werd de afgifte van prolactine na gebruik van sulpiride beoordeeld bij 20 patiënten met cirrose (n = 5 met ascites) en vergeleken met gezonde controles. De piekprolactinespiegels waren vergelijkbaar. Sulpiride wordt slechts in geringe mate gemetaboliseerd door de lever en voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Een expert review adviseerde dat een dosisaanpassing mogelijk niet nodig is, terwijl de SPC aanbeveelt om sulpiride voorzichtig te doseren. We evalueren sulpiride als 'geen nadelige effecten bekend' en adviseren om te beginnen met een dosis aan de onderkant van het normale bereik.

Amisulpride: Eén case-report (niveau 4) werd gevonden waarbij het Pisa-syndroom optrad bij een patiënt met cirrose na drie dagen amisulpride 200 mg per dag. Amisulpride heeft een beperkt levermetabolisme en daarom wordt in een expert review geadviseerd om te beginnen met een dosering in het lagere bereik van normaal en aan te passen op basis van bijwerkingen. We classificeren het als onbekend vanwege te weinig gegevens en kunnen daarom geen dosisaanbeveling geven.

Perfenazine: een farmacokinetische modelleringsstudie voorspelde grote AUC-verhogingen (+ 26% CTP A, + 159% CTP B, + 384% CTP C), wat overeenkomt met de grote hepatische klaring van perfenazine. Een expert review adviseerde om te beginnen met de laagst mogelijke dosis (2 mg), terwijl de SmPC en het FDA-label aanbevelen om perfenazine bij deze patiënten niet te gebruiken. We classificeren het als 'onbekend' op basis van het gebrek aan klinische gegevens en kunnen daarom geen dosisaanbeveling geven.

Zuclopentixol: een onderzoek met farmacokinetische modellering voorspelt matige AUC-verhogingen (+ 11% CTP A, + 51% CTP B, + 77% CTP C) bij cirrose, hoewel zuclopentixol voornamelijk wordt gemetaboliseerd in de lever en wordt geëlimineerd in de gal. De SPC adviseert om voorzichtig te doseren en, indien mogelijk, plasmaspiegels te bepalen. De expert review suggereert om te beginnen met 50% van de normale dosis. We classificeren het als 'onbekend' op basis van het ontbreken van klinische gegevens en kunnen daarom geen dosisaanbeveling geven.

Met de antipsychotica chloorprothixeen, flupenthixol, flufenazine, penfluridol, pipamperon en tiapride is geen onderzoek gedaan in cirrose, er is enkel een expert opinion beschikbaar. Daarom zijn ze geclassificeerd als 'onbekend'. Al de middelen, behalve tiapride, worden grotendeels via de lever geklaard. Aanpassingen van de dosering zijn waarschijnlijk nodig, maar door een gebrek aan gegevens kan dit niet worden geconcretiseerd.

Voor de antipsychotica broomperidol, fluspirileen, periciazine en pimozide zijn er geen gegevens beschikbaar. Ze worden allemaal grotendeels geklaard door de lever en farmacokinetische veranderingen worden verwacht bij patiënten met cirrose. Alle SmPCs adviseren om voorzichtig te doseren. We classificeren ze als 'onbekend' en kunnen geen specifiek dosisadvies geven.

 

Farmacokinetische data

  • Absorptie: De meeste van de typische antipsychotica hebben een lage biologische beschikbaarheid bij orale toediening (F <30%: broomperidol, chloorprothixeen, sulpiride, F = 30-70%: amisulpride, flupenthixol, haloperidol, perfenazine, tiapride en zuclopentixol, rest onbekend). Sommige ondergaan een groot first-pass-effect zoals beschreven in de productinformatie (broomperidol, chloorprothixeen, perfenazine). De volgende antipsychotica hebben ook een hoge hepatische extractieratio: broomperidol, chloorprothixeen, flufenazine en perfenazine. Een intermediate hepatische extractieratio: amisulpride, flupenthixol, haloperidol, zuclopentixol en een lage hepatische extractieratio: sulpiride, tiapride, penfluridol. De hepatische extractieratio is onbekend voor: fluspirileen, periciazine, pimozide en pipamperon
  • Distributie: Amisulpride, pipamperon, sulpiride en tiapride hebben allemaal een zwakke eiwitbinding (<90%). De eiwitbinding van periciazine en pimozide is onbekend. De andere antipsychotica zijn sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 90%). In een onderzoek werd de plasma-eiwitbinding van haloperidol beoordeeld in patiënten met cirrose en vergeleken met gezonde controles. De niet-gebonden fractie haloperidol was 19% in de patiënten vergeleken met 12% bij jonge volwassenen en 9% bij ouderen.  
  • Metabolisme: Amisulpride, sulpiride en tiapride worden allemaal in geringe mate gemetaboliseerd. De andere antipsychotica worden wel grotendeels gemetaboliseerd in de lever. Voor zover bekend heeft geen van de middelen een actieve metaboliet.
  • Eliminatie: Antipsychotica die voornamelijk door de nieren worden geëlimineerd, zijn amisulpride, pimozide, pipamperon, sulpride en tiapride. De middelen die voor het grootste deel hepatisch geëlimineerd worden, zijn: flupenthixol en zuclopenthixol. Antipsychotica met zowel renale als biliaire uitscheiding: broomperidol, chloorprothixeen, haloperidol, penfluridol en periciazine. De manier van uitscheiding van de andere antipsychotica is niet bekend.
  • Blootstelling: In een farmacokinetische modelleringsstudie warden de blootstelling aan haloperidol, perfenazine en zuclopenthixol voorspeld als AUC ratio in vergelijking met gezonde controles. The voorspelde (totale) AUC ratio’s waren:
  • Haloperidol: CTP A: 1.35, CTP B: 2.34, CTP C: 3.56
  • Perfenazine: CTP A: 1.26, CTP B: 2.59, CTP C: 4.84
  • Zuclopenthixol: CTP A: 1.11, CTP B: 1.51, CTP C: 1.77

 

Veiligheidsdata

In een boek en een review wordt beschreven dat patiënten met cirrose gevoeliger kunnen zijn voor sommige bijwerkingen van antipsychotica (bv. extrapiramidale symptomen), gedeeltelijk verklaard door een veranderde farmacokinetiek. Tevens kan sedatie of verwardheid een hepatische encefalopathie uitlokken of verergeren.

Haloperidol: in vijf case-reports werden bijwerkingen beschreven die optraden bij patiënten met cirrose behandeld met haloperidol. In drie patiënten (ernst onbekend) traden bewegingsstoornissen op (extrapiramidale bijwerkingen, parkinsonisme) bij behandeling met 1,5 tot 10 mg per dag. In een ander case-report trad het maligne neurolepticasyndroom op bij een patiënte met beginnende cirrose, waaraan ze overleed. De patiënte gebruikte 9 mg haloperidol per dag en tevens een fenelzine een interacterend geneesmiddel. In het laatste case-report trad er overmatige slaperigheid op bij een patiënt met een TIPS die driemaal daags 2 mg haloperidol gebruikte. De dosis werd verlaagd naar 1 mg drie keer daags en er trad alleen lichte slaperigheid op. Haloperidol werd later opnieuw gestart in een dosis van 1 mg viermaal daags, opnieuw trad er overmatige slaperigheid op en werd de dosis aangepast tot 1 mg tweemaal daags.

Sulpiride: in een studie onder 20 patiënten met cirrose, waarvan 5 met ascites, werd de prolactine afgifte na sulpiride gebruik gemeten. Er werd geen verschil gevonden in de piek van prolactine afgifte tussen patiënten met en zonder cirrose. Ook werden geen verschillen gevonden tussen leverfunctie parameters en de prolactine piek. In de patiënten met ascites werden lagere prolactine pieken gevonden, mogelijk door de verdeling van prolactine in de ascitesvloeistof.

Amisulpride: in een case-report wordt het optreden van het pisa syndroom (dystonische spasmen) beschreven bij een patiënt met Child-Pugh B cirrose die 200 mg amisulpride per dag gebruikte.