Metformine

  Child-Pugh A + B Child-Pugh C
Veiligheid veilig nadelige effecten bekend
Dosering aanpassing van de dosering is niet nodig gebruik 50% van de normale dosering
Toelichting

Bij Child-Pugh A en B cirrose is er veel bewijs dat metformine veilig gebruikt kan worden en verandert de farmacokinetiek niet. Metformine kan gebruikt worden bij deze patiënten als er geen risicofactoren voor lactaatacidose zijn (nierfunctiestoornissen en actief alcoholgebruik). Bij patiënten met Child-Pugh C cirrose lieten voorspellingen zien dat de blootstelling aan metformine meer dan verdubbeld in vergelijking met controles. Bovendien blijkt uit meerdere case-reports van lactaatacidose dat deze patiënten erg fragiel zijn. Daarom moet indien mogelijk bij deze patiënten een veiliger alternatief worden gekozen en anders 50% van de normale dosering worden gebruikt.

Informatie over de veiligheidsklassen met de beoogde acties en over de Child-Pugh score kan hier gevonden worden.

 

Samenvatting literatuur

Overwegingen

Vier studies (bewijsniveau 3) met in totaal 679 patiënten met cirrose (n=26 CTP A/B, n=3 CTP C; rest ernst onbekend) lieten zien dat metformine veilig gebruikt werd. Gebaseerd op de farmacokinetiek van merformine en een modelleringsstudie (niveau 4) blijkt dat de blootstelling aan metformine bij Child-Pugh A en B cirrose niet klinisch relevant verandert. Daarom is het geclassificeerd als veilig en wordt er geen dosisaanpassing geadviseerd.

Bij Child-Pugh C werd er echter een meer dan verdubbelde blootstelling aan metformine voorspeld. In vijf case-reports (niveau 4) trad er lactaatacidose op in patiënten met cirrose, in sommige van deze waren risicofactoren aanwezig. Enkele laten zien dat de patiënt met gevorderde cirrose erg fragiel is en dat shock of een infectie wellicht makkelijker lactaatacidose kan uitlokken. Tevens hebben we weinig bewijs gevonden dat metformine veilig gebruikt kan worden bij patiënten met Child-Pugh C en zijn er veiligere alternatieven. Vanwege deze risico’s, is het geclassificeerd als “nadelige effecten bekend”. Gebaseerd op de resultaten van de modelleringsstudie wordt aangeraden om 50% van de normale dosering te gebruiken, indien toch toegepast.

Farmacokinetische gegevens

De biologische beschikbaarheid van metformine is ongeveer 50-60% en de plasma-eiwitbinding is te verwaarlozen. Metformine is een hydrofiele base die bij fysiologische pH gekatoniseerd is. Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Een farmacokinetische modelleringsstudie voorspelde dat de blootstelling bijna verdubbelde in Child-Pugh B en meer dan verdubbelde in Child-Pugh C cirrose. De auteurs leggen uit dat deze verhogingen waarschijnlijk komen door: een verminderde nierfunctie, en verminderde uptake van metformine in de lever en een verminderde biliaire uitscheiding van metformine door OCT1.

Veiligheid

Het belangrijkste risico bij metformine is het optreden van lactaatacidose. Door cirrose kan de klaring van lactaat verminderd zijn, met als risico stapeling van lactaat en lactaatacidose. Vele studies bewijzen dat metformine, ook bij patiënten met Child-Pugh A en B cirrose, veilig gebruikt kan worden zonder dat deze bijwerking optreedt. Een grote retrospective studie bepaalde het risico bij diabetes type 2 patiënten en 443 patiënten met leverdysfunctie (meeste cirrose) werden geincludeerd. Geen van deze patiënten ontwikkelde lactaatacidose en leverdysfunctie verhoogde niet het risico op lactaatacidose.

Er zijn vijf case-reports bekend van een lactaatacidose bij metformine-gebruik. Twee patiënten (Child-Pugh B) werden opgenomen met misselijkheid, braken en zuurstofgebrek met hoge lactaat-spiegels. Een had een verleden van alcoholmisbruik en gebruikte 500 mg dagelijks, hij ontwikkelde vervolgens nierfunctiestoornissen in het ziekenhuis. Hij herstelde na hemofiltratie. De andere patiënt gebruikte 1 gram per dag en was tijdens opname gediagnosticeerd met bacteriële peritonitis en hoge lactaatspiegels. In het ziekenhuis traden er nierfunctiestoornissen op en werd aan een septische shock gedacht. De patiënt overleefde het niet. In de drie andere case-reports was er echter ook sprake van andere risicofactoren. Twee patiënten waren bekend met alcoholmisbruik en een patiënt had acute nierfunctiestoornissen. In het laatste case-report dachten ze aan een overdosis metformine, maar de patiënt had ook eindstadium nierfalen. Om het risico op lactaatacidose te minimaliseren is het daarom van belang dat metformine niet wordt toegepast bij patiënten met andere risicofactoren voor een lactaatacidose; een verminderde nierfunctie of alcoholgebruik.

 


Laatste update: 28-03-19

Veranderingen: classificatie bij Child-Pugh C cirrose is veranderd van “veilig” in “nadelige effecten bekend” gebaseerd op nieuwe literatuur.