Middelen gebruikt bij alcoholafhankelijkheid

     Child-Pugh A Child-Pugh B Child-Pugh C
Acamprosaat Veiligheid Geen nadelige effecten bekend Geen nadelige effecten bekend Onbekend
Dosering Aanpassing van de dosering is niet nodig Aanpassing van de dosering is niet nodig Geen doseeradvies (onbekend)
Disulfiram Veiligheid Nadelige effecten bekend Onveilig Onveilig
Dosering Start met 50% van de normale dosering en verhoog voorzichtig Geen doseeradvies (onveilig) Geen doseeradvies (onveilig)
Nalmefeen Veiligheid Geen nadelige effecten bekend Nadelige effecten bekend Onveilig
Dosering Aanpassing van de dosering is niet nodig Aanpassing van de dosering is niet nodig Geen doseeradvies (onveilig)
Naltrexon Veiligheid Onveilig Onveilig Onveilig
Dosering Geen doseeradvies (onveilig) Geen doseeradvies (onveilig) Geen doseeradvies (onveilig)
Toelichting

Bijna alle middelen gebruikt bij alcoholafhankelijkheid worden geklaard door de lever. Farmacokinetische veranderingen zijn dan ook waargenomen resulterend in een verhoogde blootstelling aan de meeste middelen (disulfiram, nalmefeen en naltrexon). Daarom is een beoordeling van de risico's en baten per patiënt erg belangrijk, aanhoudend alcoholgebruik is ook (erg) schadelijk voor de lever. Acamprosaat wordt niet door de lever geëlimineerd en de farmacokinetiek wijzigt niet bij Child-Pugh A en B cirrose. Het is niet onderzocht bij patiënten met Child-Pugh C cirrose. Een recente review beschrijft dat acamprosaat theoretisch de ontwikkeling van hepatische encefalopathie zou kunnen bevorderen omdat het de glutamaat receptor antagoneert. Omdat er geen gegevens zijn over de veiligheid of de farmacokinetiek, classificeren we het als "onbekend" bij Child-Pugh C cirrose. Als het gebruikt wordt, moet de patiënt goed gemonitord worden. Disulfiram wordt uitgebreid in de lever gemetaboliseerd en de farmacokinetiek verandert bij cirrose wat mogelijk een verminderd effect veroorzaakt, echter de literatuur is tegenstrijdig. Disulfiram is ook geassocieerd met een (dosisafhankelijke) hepatotoxiciteit. In Child-Pugh A patiënten is het geclassificeerd als "nadelige effecten bekend" en bij Child-Pugh B en C wordt aangeraden het niet meer te gebruiken ("onveilig"). Nalmefeen en naltrexon worden beide in grote mate geklaard door de lever. Naltrexon laat dan ook grote farmacokinetische veranderingen zien bij patiënten met cirrose (≥ 5-voudige verhoogde blootstelling) na oraal gebruik. Aangeraden wordt het niet te gebruiken bij patiënten met cirrose en alcoholafhankelijkheid. De veranderingen zijn minder uitgesproken bij nalmefeen, toch is de blootstelling verdrievoudigd bij patiënten met Child-Pugh B cirrose in vergelijking met gezonde controles. Het is niet bekend wat de klinische effecten van deze verhoogde blootstelling zijn, het krijgt de classificatie "nadelige effecten bekend" en omdat het als zo nodig wordt gebruikt wordt er geen dosisaanpassing aangeraden. Bij Child-Pugh C cirrose worden nog grotere veranderingen in blootstelling verwacht en is het gecontra-indiceerd in de product informatie. In Child-Pugh C is het beoordeeld als "onveilig". Baclofen wordt off-label ook gebruikt voor deze indicatie. Studies suggereren dat het een mogelijk alternatief is als er geen ander middel gebruikt kan worden. Toch is het geen onschuldig middel (het kan ernstige bijwerkingen geven) en we hebben het ook niet op de gebruikelijke manier beoordeeld, daarom kunnen we geen concreet advies geven. 

Informatie over de veiligheidsklassen met de beoogde acties en over de Child-Pugh score kan hier gevonden worden

Samenvatting van de literatuur

Overwegingen

De farmacokinetiek van acamprosaat is onderzocht bij 18 patiënten met cirrose (CTP A en B) in twee onderzoeken (bewijsniveau 4) na enkelvoudige en meervoudige dosering. Deze onderzoeken toonden geen veranderingen in de farmacokinetische parameters in vergelijking met gezonde controles. Dit werd ook verwacht vanwege de marginale rol van de lever in de farmacokinetiek van acamprosaat. De veiligheid werd bestudeerd in een gerandomiseerd controle onderzoek (niveau 2; n=12 CTP A/B) en het werd goed verdragen na een enkele dosis. In CTP A en B wordt acamprosaat geclassificeerd als 'geen nadelige effecten bekend' en zijn geen dosisaanpassingen nodig. Bij CTP C raadt de productinformatie het gebruik van acamprosaat af. Gezien de farmacokinetische eigenschappen van acamprosaat, verwachten we een marginale rol van de lever in de farmacokinetiek bij CTP C-patiënten. Echter, zoals beschreven in een recente review, zou acamprosaat theoretisch de ontwikkeling van hepatische encefalopathie kunnen bevorderen omdat het de glutamaatreceptor antagoniseert. Aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn over farmacokinetiek of veiligheid, classificeren we het als 'onbekend' bij deze patiënten.

Disulfiram wordt grotendeels in de lever gemetaboliseerd en heeft een actieve metaboliet, die (mogelijk) krachtiger is dan disulfiram zelf. De farmacokinetiek werd bestudeerd in twee (oude) artikelen (bewijsniveau 4; n=12 ernst onbekend) na een enkele en een drie daagse dosering. In de studie met een enkele dosis werden geen veranderingen in absorptie en excretie waargenomen bij patiënten met een leveraandoening in vergelijking met de controles. In de meerdaagse studie was de blootstelling aan de actieve DDC-metabolieten drievoudig verhoogd na twee en drie dagen dosering. Drie andere onderzoeken (bewijsniveau 3, n=41, ernst onbekend) onderzochten het farmacodynamische effect van disulfiram op de plasmaspiegels van acetaldehyde en twee daarvan bestudeerden ook de disulfiram-alcohol-reactie. Inconsistente resultaten werden gevonden. In één studie trad het disulfiram-effect bij patiënten met cirrose niet op in vergelijking met patiënten zonder cirrose, terwijl de andere studie vaker een disulfiram-effect vond bij patiënten met cirrose (met name bij patiënten met ernstigere leveraandoeningen). Deze laatste studie vond ook een hogere blootstelling aan acetaldehyde, terwijl de eerste een lagere blootstelling vond in vergelijking met controles zonder cirrose. De derde studie toonde aan dat disulfiram de plasmaspiegels van acetaldehyde verhoogde bij alle proefpersonen (endogeen, zonder ethanolinname), maar het disulfiram-effect bij de patiënten met cirrose was minder opvallend. Deze studie had ook de transaminasewaarden gemeten en merkte op dat bij 3 van de 13 cirrosepatiënten een significante verhoging (> 1,5 maal bovengrens van normaal) optrad, maar geen verslechtering van de leverfunctie. In de productinformatie wordt hepatotoxiciteit genoemd als mogelijke bijwerking met de opmerking dat het (meestal) is opgetreden als gevolg van een hoge dosis of overdosis. Er waren twee gevallen waarin de disulfiram-behandeling leidde tot acuut leverfalen bij twee cirrosepatiënten (de ene gebruikte de normale dosis van 500 mg / dag en de andere een supratherapeutische dosis van 1500 mg / dag). In twee andere case-reports trad neurotoxiciteit op.

Samenvattend zullen er waarschijnlijk veranderingen in de farmacokinetiek van disulfiram optreden bij patiënten met cirrose, vooral bij gevorderde cirrose (CTP B en C). Het is gecontra-indiceerd bij cirrose met ascites volgens de productinformatie. Het is niet zeker of de farmaco-kinetische veranderingen zullen resulteren in een meer uitgesproken effect of een verminderd effect van disulfiram vanwege het gecompliceerde metabolisme en de actieve metaboliet(en). Studies tonen tegenstrijdige resultaten. Vanwege de (mogelijke) dosisafhankelijke hepatotoxiciteit, de farmacokinetische veranderingen, de onvoorspelbare effecten en de kwetsbaarheid van de patiënten, wordt het geclassificeerd als 'onveilig' bij CTP B- en C-cirrose. Bij CTP A-cirrose zullen de farmacokinetische veranderingen naar verwachting minder groot zijn met minder kwetsbare patiënten. Het is daarom geclassificeerd als ‘nadelige effecten bekend' en het wordt geadviseerd om laag te beginnen met de helft van de normale dosis.

Nalmefeen heeft een hoge hepatische extractieratio. Het is onderzocht bij patiënten met cirrose in pre-marketing studies. Deze gegevens zijn alleen beschikbaar in de productinformatie (aantal patiënten onbekend). De blootstelling nam 1,5 maal toe bij CTP A-patiënten in vergelijking met gezonde controles en 2,9 maal bij CTP B. De maximale plasmaconcentraties waren 1,7 keer hoger bij CTP B-patiënten, terwijl de eliminatiehalfwaardetijd vergelijkbaar was met die bij de controlegroep. In één veiligheidsstudie (niveau 3; n=11 ernst onbekend) ondervonden patiënten een aanzienlijke ontwenningsreactie na de eerste doses. In CTP A wordt het geclassificeerd als 'geen nadelige effecten bekend'. Het is niet bekend of proefpersonen de drievoudige toename van de blootstelling in CTP B goed verdragen, daarom wordt het geclassificeerd als 'nadelige effecten bekend'. We houden ons aan het advies van de productinformatie dat er geen dosisaanpassing in CTP A nodig is, omdat het vaak alleen in een acuut beloop als enkele dosis wordt gebruikt ("zo nodig"). In CTP B is een hoge blootstelling gevonden, maar de tabletten kunnen niet gedeeld worden en het is niet bekend of een dosisaanpassing naar “om de andere dag indien nodig” effectief is. Daarom raden we opnieuw geen dosisaanpassing aan. De blootstelling zal naar verwachting nog meer toenemen in CTP C, daarom is het advies uit de productinformatie overgenomen om het gebruik te vermijden ('onveilig').

In twee onderzoeken werd de farmacokinetiek van naltrexon bij patiënten met cirrose onderzocht (bewijsniveau 3, n=23; 9 CTP A, 8 CTP B en 6 CTP C). Naltrexon heeft een hoge hepatische extractieratio. Een studie met intramusculair naltrexon vond geen verandering in de farmacokinetiek bij patiënten met CTP A en B cirrose in vergelijking met gezonde controles. Intramusculair naltrexon is niet geclassificeerd, omdat dit medicijn niet in Nederland op de markt is. Na orale toediening vond een ander artikel echter grote verschillen in de blootstelling (5-voudige toename bij CTP A en B, 10-voudige toename van CTP C). Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een toename van de biologische beschikbaarheid door een gewijzigde hepatische doorbloeding. In reviews wordt beschreven dat hepatotoxiciteit kan voorkomen wanneer hogere doses worden gebruikt. Vanwege de grote toename van de blootstelling, wordt het geclassificeerd als 'onveilig' in alle stadia van cirrose. Naltrexon wordt ook soms gebruikt als behandeling van jeuk, we hebben niet specifiek de veiligheid van naltrexon voor deze indicatie beoordeeld, maar we adviseren om het gebruik bij patiënten met cirrose te vermijden.

Farmacokinetiek

  • Absorptie: Slechts een klein deel van acamprosaat wordt langzaam geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal (F = 11%). Piekplasmaspiegels waren niet anders bij cirrose CTP A en B in vergelijking met gezonde controles. Disulfiram wordt goed geabsorbeerd (F=80-90%). Nalmefeen en naltrexon hebben beide een lage biologische beschikbaarheid (F=5-40%), veroorzaakt door een groot first-pass-effect. Beide hebben een hoge hepatische extractieratio. De piekplasmaspiegels van naltrexon na orale toediening waren 7 tot 9 keer hoger bij patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde controles. Plasmaspiegels na intramusculaire injectie van naltrexon waren niet verschillend van de controles. De plasmaspiegels van nalmefeen waren 1,7 keer hoger bij CTP B-patiënten.
  • Distribution: Acamprosaat bindt niet aan plasmaproteïnen. Disulfiram, nalmefeen en naltrexon hebben allemaal een lage eiwitbinding (≤50%). Acamprosaat heeft een klein distributievolume (70 L), dit volume is onbekend voor disulfiram. Nalmefeen en naltrexon hebben beide een groot distributievolume.
  • Metabolisme: Acamprosaat wordt niet gemetaboliseerd. Disulfiram wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever tot diethyldithiocarbamate (DDC). Dit wordt gedeeltelijk geglucuronideerd in de actieve metaboliet DDC methylesther. In een studie onder cirrosepatiënten was dit metabolisme flink anders. Nalmefeen wordt voornamelijk gemetaboliseerd door UGT2B7 en een klein deel wordt door sulfatering omgezet in nalmefeen-3-O-sulfaat door sulfaat. Deze actieve metaboliet heeft een potentie die vergelijkbaar is met die van nalmefeen, maar de concentratie is minder dan 10% van die van nalmefeen. Naltrexon wordt voornamelijk gemetaboliseerd door hydroxylatie in de lever tot 6-ß-naltrexol, dat net als naltrexon aan het farmacologische effect toeschrijft. De plasmaspiegels van deze metaboliet zijn verlaagd in cirrose bij toediening per os.
  • Eliminatie: Acamprosaat wordt uitgescheiden door de nieren en de eliminatiehalfwaardetijd is 33 uur vanwege de trage absorptie. De metabolieten van disulfiram worden ook via de nieren uitgescheiden. Disulfiram heeft een eliminatiehalfwaardetijd van 7,5 uur en zijn actieve metaboliet 22 uur. Nalmefene heeft een terminale halfwaardetijd van 12,5 uur en wordt in de urine uitgescheiden. Deze eliminatiehalfwaardetijd was niet klinisch relevant veranderd in CTP B-cirrose volgens de productinformatie. De halfwaardetijd van naltrexon is 4 uur en van de belangrijkste metaboliet 13 uur en deze worden hoofdzakelijk via de nieren uitgescheiden.
  • Blootstelling:        
    • Acamprosaat: in de product informatie en in de studie van Saivon et al. wordt beschreven dat bij patiënten met CTP A en B cirrose, de farmacokinetiek niet anders is in vergelijking met gezonde controles. De blootstelling was vergelijkbaar tussen de groepen.
    • Disulfiram: de spiegels van disulfiram metabolieten (koolstofdisulfide, DDC en disulfides) verhoogde met 50% (koolstofdisulfide) en met 200-250% (DDC en disulfides) tijdens een driedaagse studie. De auteurs raden aan om lage doseringen te gebruiken in patiënten met cirrose. Een andere studie vond geen verschil in de absorptie, urine-excretie, ademuitscheiding en totale recovery van radioactieve disulfiram tussen patiënten met en zonder leverziekte (cirrose: 6/10). Drie andere studies keken naar het farmacodynamische effect van disulfiram bij patiënten met cirrose. Twee bestudeerden de disulfiram-ethanolreactie in alcoholafhankelijke patiënten met en zonder cirrose en vonden tegenovergestelde resultaten. De eerste vond een schijnbaar gebrek aan disulfiram-effect, met name in de klinische bevindingen en ook een lagere blootstelling aan acetaldehyde in vergelijking met de controles. In de tweede studie had de cirrhotische groep vaker een (minimale) reactie op ethanol die langer duurde en significant hogere niveaus van acetaldehyde. De groep met cirrose werd verder verdeeld in minder ernstige en ernstige cirrose. In de laatste groep trad ook vaker en langer en reactie op en deze groep had hogere acetaldehydegehalten. Het verschil tussen deze twee onderzoeken was ook de dosis disulfiram (respectievelijk 400 mg / dag versus 250 mg / dag) en de ethanol-dosis (0,2 mg / kg en 64 mg / kg resp.). In een derde onderzoek verhoogde disulfiram de acetaldehyde-spiegels in de rode bloedcellen en in het plasma bij zowel patiënten met als zonder cirrose. Maar het effect op plasma-acetaldehyde was minder opvallend bij cirrose.
    • Nalmefeen: de EPAR beschrijft een studie bij patiënten met CTP A en B cirrose waarbij de blootstelling significant hoger was in vergelijking met gezonde controles (1,5 en 2,9 keer, respectievelijk).
    • Naltrexon: na intramusculaire injectie was de blootstelling aan naltrexon en haar metaboliet niet anders in patiënten met CTP A en B cirrose in vergelijking met gezonde controles. Na orale toediening was de blootstelling 5 keer hoger in patiënten met CTP A en B cirrose en 8 keer hoger in CTP C cirrose in vergelijking met controles. Het FDA label beschrijft een vijfvoudige verhoging in AUC in gecompenseerde cirrose en een vertienvoudigde blootstelling in gedecompenseerde cirrose.

 

Veiligheid

  • Acamprosaat: in een gerandomiseerd controle onderzoek werd een eenmalige dosering van 666 mg acamprosaat goed getolereerd door 12 patiënten met cirrose (CTP A en B). Er trad geen hepatische encefalopathie op. In een case-report wordt melding gemaakt van een rash die optrad na 10 dagen acamprosaat gebruik. Een review waarschuwt voor het theoretische risico op hepatische encefalopathie met acamprosaat gebruik omdat het een antagonist is voor de glutamaat receptor.
  • Disulfiram: in een open-label trial kregen 13 patiënten met cirrose en 11 patiënten zonder cirrose, 250 mg disulfiram per dag. In 3 patiënten met cirrose traden er klinisch significante verhogingen in de transaminases (>1,5 keer de normale bovenlimiet), maar geen van deze patiënten ontwikkelde enig klinisch teken van een achteruitgang in de leverfunctie. Meerdere case-reports beschreven leverschade in patiënten met cirrose waarschijnlijk veroorzaakt door disulfiram. In twee patiënten trad er acuut leverfalen op en één daarvan had een lever transplantatie nodig, de uitkomst van de andere patiënt is niet bekend. Beide patiënten gebruikten 500 mg disulfiram per dag. In twee andere case-reports trad bij 2 patiënten neurotoxiciteit met psychiatrische symptomen op na inname van 400 mg per dag, dan wel 1500 mg per dag. In de richtlijnen van de Europese leverartsenvereniging (EASL) wordt aangeraden disulfiram te vermijden in patiënten met ernstige alcoholische leverziekte vanwege het risico op hepatotoxiciteit. Twee andere recente reviews raden ook aan om disulfiram te vermijden in patiënten met een chronische leverziekte.
  • Nalmefeen: in een open-label trial werden 11 patiënten met cirrose (ernst onbekend) behandeld met erg hoge doseringen nalmefeen (5 mg twee keer daags, opgehoogd tot 20-40 mg drie keer daags). Al deze patiënten ondervonden flinke onttrekkingsverschijnselen, die een uur na inname begonnen. Deze reacties waren onder andere: cerebrale effecten (soms met hallucinaties), anorexia, misselijkheid, koliekpijn en obstipatie.
  • Naltrexon: geen data over de veiligheid beschikbaar, in reviews wordt wel over een potentiele hepatotoxiciteit gesproken. Goh et al. beschrijven: “hepatotoxiciteit lijkt niet vaak voor te komen bij naltrexon gebruik in de standaarddosering, maar het is wel een mogelijk probleem wanneer hogere doseringen worden gebruikt. Patiënten met een gevorderde leverziekte zijn in het bijzonder gevoelig voor naltrexon-geïnduceerde hepatotoxiciteit, dus moet het gebruik bij deze patiënten zorgvuldig gemonitord worden.”