Nitraten

    Child-Pugh A+B Child-Pugh C
Isosorbide-5-mononitraat Veiligheid veilig veilig
Dosering geen dosisaanpassing nodig geen dosisaanpassing nodig
Nicorandil Veiligheid geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend
Dosering geen dosisaanpassing nodig geen dosisaanpassing nodig
Nitroglycerine Veiligheid geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend
Dosering geen dosisaanpassing nodig geen dosisaanpassing nodig
Isosorbide dinitraat Veiligheid geen nadelige effecten bekend onbekend
Dosering (PO) dosis reduceren met 50% geen doseeradvies mogelijk (onbekend)
Dosering (IV) geen dosisaanpassing nodig geen dosisaanpassing nodig
Dosering (SL) geen dosisaanpassing nodig geen dosisaanpassing nodig
Toelichting

Nitraten worden allemaal gemetaboliseerd in de lever door denitratie. Studies lieten weinig veranderingen in de farmacokinetiek zien van isosorbide mononitraat en nicorandil, maar wel bij isosorbide dinitraat. Er is geen farmacokinetische studie met nitroglycerine gevonden bij patiënten met cirrose. In veiligheidsstudies traden dezelfde bijwerkingen op bij patiënten met cirrose en gezonde controles. Nitraten kunnen mogelijk wel de vasodilatatie verergeren die kenmerkend is voor gevorderde cirrose.

Informatie over de veiligheidsklassen met de beoogde acties en over de Child-Pugh score kan hier gevonden worden

Samenvatting van de literatuur

Overwegingen

Nitraten werden in het verleden toegepast als add-on therapie bij portale hypertensie, maar dit is inmiddels achterhaald. Hieronder staan per nitraat de farmacokinetische en veiligheidsstudies beschreven.

Een farmacokinetische studie (bewijsniveau 3) met isosorbide dinitraat in zeven patiënten met cirrose (ernst onbekend) was gevonden. De blootstelling was meer dan verdubbeld in vergelijking met gezonde controles, maar het werd wel goed getolereerd na een eenmalige dosering. Vier studies onderzochten de veiligheid (niveau 3-4) onder 50 patiënten (CTP A/B/C 16/22/2, 10 onbekend) met cirrose. In al deze studies trad er hoofdpijn op bij tenminste één patiënt. In patiënten met CTP A en B wordt aanbevolen om de dosering te halveren wanneer oraal toegediend en wordt het geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend. In CTP C wordt het geclassificeerd als ‘onbekend’ vanwege het ontbreken van farmacokinetische data en alleen veiligheidsdata van twee patiënten. Na sublinguale toediening kan de biologische beschikbaarheid stijgen, maar wordt er geen dosisaanpassing geadviseerd omdat het maar kortdurig gebruikt wordt in een acute situatie. Na intraveneuze toediening kan de klaring ook verminderd zijn, maar wordt er al op geleide van effect en bijwerkingen gedoseerd dus is een dosisaanpassing niet gelijk aan de orde.

De farmacokinetiek van isosorbide mononitraat (ISMN) is onderzocht in negen patiënten met cirrose (CTP A/B 3/3 en 3 onbekend) in twee studies (bewijsniveau 3). De farmacokinetiek bleek niet significant te verschillen bij patiënten met cirrose, al werd er wel een licht verminderde klaring gevonden in één studie (-16 tot 25%). Er waren 30 studies (bewijsniveau 1-4) die (deels) naar de veiligheid van ISMN keken in patiënten met cirrose. In de grootste meta-analyse werden 447 patiënten met cirrose (CTP A/B/C 101/225/93) geïncludeerd. In geen van de studies werden ernstige bijwerkingen gerelateerd aan ISMN gevonden. De meest gemelde bijwerking was hoofdpijn. Vanwege de vele studies wordt het geclassificeerd als ‘veilig’ voor alle Child-Pugh klassen. Er wordt geen dosisaanpassing geadviseerd.

Nicorandil is onderzocht in één single-dose studie (niveau 3) onder 8 patiënten met cirrose (CTP onbekend). Na intraveneuze toediening werden er geen grote verschillen in de farmacokinetiek gevonden. Na orale toediening was de AUC wel verminderd (-37%) en de halfwaardetijd verlengd (+0.5 u), waarschijnlijk veroorzaakt door het verdubbelde verdelingsvolume. Het expertpanel classificeert het als ‘geen nadelige effecten bekend’ bij alle Child-Pugh klassen en acht geen dosisaanpassing nodig.

Er is geen farmacokinetische studie gevonden met nitroglycerine. Nitroglycerine heeft een groot first-pass effect en een hoge hepatische extractieratio (≈1) en wordt daardoor niet oraal toegepast. De veiligheid van nitroglycerine is onderzocht in zes RCTs (niveau 2) en vijf klinische studies (niveau 3) onder 298 patiënten met cirrose (CTP A/B/C, 48/152/78, rest onbekend). Er traden met name milde bijwerkingen op (i.e. hoofdpijn). Het wordt geclassificeerd als ‘geen nadelige effecten bekend’ voor alle Child-Pugh klassen. Na oromucosale toediening kan mogelijk de biologische beschikbaarheid stijgen, maar omdat het een acute, kortdurende toediening is, is er geen dosisaanpassing nodig. Na intraveneuze en transdermale toediening kan mogelijk de klaring zijn verminderd dus moet er na een initiële dosis op geleide van effect en bijwerkingen worden gedoseerd.

Farmacokinetische data

  • Absorptie: Nitraten worden goed geabsorbeerd na orale toediening, maar de biologische beschikbaarheid varieert. Isosorbide mononitraat en nicorandil ondergaan weinig first-pass metabolisme en hebben een relatief hoge biologische beschikbaarheid (F>75%). Isosorbide dinitraat heeft een lage biologische beschikbaarheid (F=20-30%) door een groot first-pass effect. Ook nitroglycerine heeft een groot first-pass effect en wordt daardoor niet oraal toegepast, na transdermale toediening is de biologische beschikbaarheid 70% en na oromucosale toedieningen ong. 40%.
  • Distributie: Nitraten zijn niet in grote mate gebonden aan plasma-eiwitten (fb <25-60%) en ze hebben een verdelingsvolume van ongeveer 0.6 - 4 L/kg.
  • Metabolisme: Alle nitraten worden in de lever gemetaboliseerd via denitratie tot inactieve metabolieten. Isosorbide dinitraat is hierop een uitzondering, dat wordt omgezet in twee actieve metabolieten: isosorbide-5-mononitraat en isosorbide-2-mononitraat.
  • Eliminatie: Nitraten worden met name in de urine uitgescheiden. Isosorbide mononitraat wordt ook nog voor 25% in de feces uitgescheiden. De halfwaardetijd varieert; nitroglycerine heeft een erg korte halfwaardetijd (2-4 min) en isosorbide mononitraat iets langer (30-60 min). De halfwaardetijd van isosorbide dinitraat is 4,5 uur en die van nicorandil bifasisch (snelle fase: t½ 1 uur, langzame fase: 12 uur)
  • Farmacokinetische studies:
  • Isosorbide dinitraat (ISDN): In één single-dose studie was de AUC na orale toediening 139% hoger in patiënten met cirrose (ernst onbekend) in vergelijking met gezonde controles.
  • Isosorbide mononitrate (ISMN): In two single-dose studies pharmacokinetics of ISMN P.O. and I.V. administration were examined. One study found no significant differences in the AUC, Cmax, t1/2 and Vd between the patients (CTP A/B) and the controls. The only statistical difference was found in clearance, a decrease of 16% for oral ISMN and 25% for I.V. ISMN in cirrhotic patients. This was not considered to be relevant since clearance values of cirrhotics were similar to clearance values of healthy controls in other studies. The other was a small study where no differences in plasma concentration of ISMN has been found between the two groups (CTP A/B). The group sizes were too small to perform a statistically analysis.
  • Nicorandil: One single-dose study measured a significant decrease in AUC (- 37%) and a prolonged t1/2 of 0.5 hour in cirrhotic patients for nicorandil P.O. Decrease of absolute bioavailability (-19%) was not statistically significant. In nicorandil I.V. differences in clearance, volume of distribution and t1/2 were not significant.
  • Nitroglycerin: no study was conducted.

Veiligheidsdata

Veel van de studies naar de veiligheid onderzochten nitraten in combinatie met bètablokkers als add-on behandeling voor portale hypertensie. Met name voor isosorbide-5-mononitraat zijn er vele studies. De add-on behandeling met nitraten is inmiddels achterhaalde therapie en wordt vrijwel niet meer toegepast. Verder qua veiligheid in het algemeen: patiënten met gevorderde cirrose hebben vaak vasodilatatie, wat mogelijk verergerd kan worden door nitraten.

Isosorbide dinitraat (ISDN): twee klinische studies onderzochten de veiligheid van ISDN in patiënten met cirrose. Hypotensie, bradycardie en misselijkheid kwamen hierbij voor bij twee patiënten. In een patiënt werd de dosis verlaagd. In de farmacokinetische studie werd ISDN na een eenmalige dosering goed getolereerd. Tenslotte vond een case-study milde hoofdpijn in de eerste dagen van behandeling in patiënten met cirrose.

Isosorbide mononitraat (ISMN): in drie meta-analyses en twee systematische reviews werd ISMN onderzocht als add-on therapie samen met een bètablokker in vergelijking met een endoscopische therapie of een bètablokker alleen. Bijwerkingen kwamen vaker voor in de ISMN groep, maar geen fatale. Twee systematische reviews vonden geen significante verschillen in aantal bijwerkingen tussen de groepen. 22 RCTs en drie andere klinische studies onderzochten ook het gebruik van ISMN in cirrose. Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld, de meeste waren mild (i.e. hoofdpijn, duizeligheid, hypotensie en bradycardie). Bijwerkingen verdwenen over tijd, na vermindering van de dosering of na stoppen van ISMN.

Nitroglycerine: in 6 RCTs werd de veiligheid in patiënten met cirrose onderzocht. In drie hiervan trad er milde hoofdpijn op in ongeveer een derde van de patiënten. Twee studies vermeldden ook cardiale bijwerkingen (hartkloppingen, brady- en tachycardie en hypotensie). Een andere RCT vond geen verschil in bijwerkingen tussen nitroglycerine gebruik of een ander middel voor portale hypertensie. Vijf andere, niet gerandomiseerde studies, keken ook naar de veiligheid van nitroglycerine. Drie hiervan vonden bijwerkingen zoals een verhoogde hartslag, hartkloppingen en hypotensie, de andere twee vonden geen bijwerkingen.

Nicorandil: geen studies naar de veiligheid gevonden.