Paracetamol

  Child-Pugh A + B + C
Veiligheid Veilig
Dosering Aanpassing van de dosering is niet nodig
Toelichting
De halfwaardetijd van paracetamol is verlengd bij cirrose, maar dit leidde bij meerdaagse toediening niet tot accumulatie. Ook heeft dit geen invloed op de hepatotoxiciteit van paracetamol. Aanpassing van de dosering op basis van cirrose is dus niet nodig. Er is geen reden om aan te nemen dat de hoeveelheid van de hepatotoxische metaboliet NAPQI (N-acetyl benzoquinonimine) verhoogd is bij cirrose. NAPQI wordt aangemaakt via een leverzym waarvan de werking waarschijnlijk juist eerder afneemt bij cirrose. Er is geen onderzoek gedaan bij patiënten met cirrose en risicofactoren voor hepatotoxiciteit (bv. ondervoeding of alcoholgebruik). Aangeraden wordt bij deze patiënten de geldende standaarden te volgen (maximaal 2 gram per dag). Paracetamol is een relatief gunstige keuze qua pijnstillers bij cirrose (NSAID's zijn onveilig).

Informatie over de veiligheidsklassen met de beoogde acties en over de Child-Pugh score kan hier gevonden worden.

Samenvatting literatuur

Overwegingen

Er zijn negen studies (bewijsniveau 3-4) uitgevoerd naar de farmacokinetiek van paracetamol bij 86 patiënten met cirrose. De meeste studies vonden een verlengde halfwaardetijd van paracetamol bij patiënten met cirrose, dit bleek in twee studies niet tot accumulatie te zorgen bij toediening gedurende vijf dagen. Het metabolisme van paracetamol is vertraagd bij cirrose, maar de verhouding metabolieten in de urine bleek vergelijkbaar met controles zonder cirrose. Er is geen reden om aan te nemen dat de hoeveelheid van de hepatotoxische metaboliet NAPQI (N-acetyl benzoquinonimine) verhoogd is bij cirrose. Dit bleek ook uit zes studies naar de veiligheid (bewijsniveau 2-4) met 156 cirrotische deelnemers. Er werden geen hepatotoxische bijwerkingen van paracetamol waargenomen, ook niet na twee weken gebruik van 4 gram per dag. Paracetamol kan veilig gebruikt worden en er is geen dosisaanpassing nodig. Er is geen onderzoek gedaan bij patiënten met cirrose en risicofactoren voor hepatotoxiciteit (bv. ondervoeding of alcoholgebruik). Aangeraden wordt bij deze patiënten de geldende standaarden te volgen (maximaal 2 gram per dag).

Farmacokinetische gegevens

  • Absorptie: Na orale toediening wordt paracetamol snel en bijna volledig geabsorbeerd. Uit twee farmacokinetische studies bleek dat de maximale plasmaspiegels van paracetamol weinig verschillen tussen patiënten met cirrose en gezonde controles (maximaal +28% bij Child-Pugh C-patiënten).
  • Distributie: De plasma-eiwitbinding van paracetamol is te verwaarlozen en paracetamol heeft een verdelingsvolume van 1 L/kg. Dit verdelingsvolume was vergelijkbaar bij cirrotische patiënten.
  • Metabolisme: Paracetamol wordt met name geglucuronideerd (ca. 60%) en gesulfateerd (ca. 35%). Minder dan 5% wordt via CYP2E1 omgezet in de hepatotoxische metaboliet NAPQI (N-acetyl benzoquinonimine).
  • Eliminatie: Paracetamol wordt, voornamelijk als metaboliet, uitgescheiden met de urine. Het heeft een eliminatiehalfwaardetijd van 1-4 uur. Het metabolisme van paracetamol blijkt vertraagd bij cirrose, gezien een verminderde klaring en een verlengde halfwaardetijd. De halfwaardetijd nam in de farmacokinetische studies toe met 38-100% tot 2-4,5 uur (gemiddeld +72%). In meerdere studies werd een correlatie gevonden tussen verlenging van de halfwaardetijd of vermindering van de klaring en het serumalbumine en de protrombinetijd. Toediening gedurende vijf dagen zorgde niet voor accumulatie van paracetamol in twee studies.De hoeveelheid sulfaat-, glucuronidine- en NAPQI-(cysteïne- en mercaptuurzuur) metabolieten in de urine van cirrose-patiënten bleek vergelijkbaar met controles zonder cirrose.   
  • Blootstelling: De blootstelling aan paracetamol bleek uit twee studies verhoogd bij patiënten met cirrose. Eén studie vond een stijging van de AUC met 66% bij CTP A en B en met 86% bij CTP C. Een andere studie vond een stijging van de AUC met 30-41% bij patiënten met cirrose.

Veiligheid

Studies waarbij patiënten met cirrose paracetamol gebruikten, vonden geen veranderingen in de hepatische laboratoriumwaardes. In één studie werd paracetamol vier keer daags 1 gram gedurende twee weken toegediend, zonder hepatische bijwerkingen. Twee case-controle studies vonden geen verband tussen paracetamolgebruik door patiënten met cirrose en opname in het ziekenhuis voor acute leverdecompensatie.

Er zijn geen studies gedaan bij patiënten met cirrose en andere mogelijke risicofactoren voor hepatotoxiciteit (alcoholgebruik, ondervoeding). Aangeraden wordt de geldende standaarden te volgen als er sprake is van deze risicofactoren (maximaal 2 gram per dag).