Protonpompremmers

     Child-Pugh A Child-Pugh B Child-Pugh C
Esomeprazol Veiligheid Geen nadelige effecten bekend Geen nadelige effecten bekend Geen nadelige effecten bekend
Dosering Aanpassing van de dosering is niet nodig Aanpassing van de dosering is niet nodig maximaal 20 mg 1 keer daags
Omeprazol Veiligheid Geen nadelige effecten bekend Geen nadelige effecten bekend Onveilig
Dosering maximaal 20 mg 1x daags maximaal 20 mg 1x daags Geen doseeradvies (onveilig)
Rabeprazol Veiligheid Geen nadelige effecten bekend Geen nadelige effecten bekend Onveilig
Dosering start met 10 mg 1 keer daags, verhoog tot maximaal 20 mg per dag maximaal 10 mg 1x daags Geen doseeradvies (onveilig)
Lansoprazol Veiligheid Onveilig Onveilig Onveilig
Dosering Geen doseeradvies (onveilig) Geen doseeradvies (onveilig) Geen doseeradvies (onveilig)
Pantoprazol Veiligheid Onveilig Onveilig Onveilig
Dosering Geen doseeradvies (onveilig) Geen doseeradvies (onveilig) Geen doseeradvies (onveilig)
Toelichting
Vanwege de uitgebreide hepatische klaring, verandert de farmacokinetiek van (sommige) protonpompremmers sterk bij levercirrose. Van pantoprazol en lansoprazol wijzigt de kinetiek het sterkst, waarbij de blootstelling 4-7x vergroot is ten opzichte van gezonde controles. Bij Child-Pugh C is alleen van esomeprazol aangetoond dat de kinetiek niet sterk wijzigt. Aangeraden wordt het gebruik te beperken tot patiënten met een harde indicatie, vanwege een mogelijk risico op spontane bacteriële peritonitis en hepatische encefalopathie.

Informatie over de veiligheidsklassen met de beoogde acties en over de Child-Pugh score kan hier gevonden worden

Samenvatting literatuur

Overwegingen

De veiligheid van de individuele protonpompremmers (PPIs) is onderzocht bij 556 patiënten met alle Child-Pugh klassen (CTP) (14 studies, bewijsniveau 2-4). Er traden hierbij in het algemeen met name milde bijwerkingen op, met uitzondering van een hepatische encefalopathie (gemeld voor alle PPIs) en een infectie (gemeld bij pantoprazol). Ook waren er drie case-reports waarbij lansoprazol werd gebruikt en er een ernstige bijwerking optrad (anafylactische shock, DRESS-syndroom en hepatische encefalopathie en tremors). In het laatste case-report gebeurde dit ook bij rechallenge en ook toen omeprazol gebruikt werd.

Enkele recente studies vonden een hoger risico op hepatische encefalopathie bij PPI-gebruik door patiënten met cirrose. In een studie werd een dosis gerelateerd risico gevonden en werden er verschillen in de risico’s gevonden tussen de protonpompremmers. Pantoprazol en lansoprazol vertoonden het hoogste risico, terwijl er voor rabeprazol helemaal geen verhoogd risico werd gevonden. Er is tegenstrijdige literatuur over het risico op spontane bacteriële peritonitis bij het gebruik van PPIs, wat is onderzocht bij tenminste 5000 patiënten. Vijf meta-analyses onderzochten dit verband en vonden wel allemaal een verhoogd risico. Aangeraden wordt PPIs alleen bij een harde indicatie te gebruiken bij patiënten met levercirrose. Omdat een verhoogde blootstelling gerelateerd is aan het effect (verhoogde zuurremming), kan mogelijk de farmacokinetiek hierbij ook van belang zijn. Alle protonpompremmers worden geclassificeerd als ‘geen nadelige effecten bekend’, tenzij op basis van de farmacokinetiek iets anders wordt aanbevolen (zie hieronder per PPI).

De farmacokinetiek van esomeprazol blijft bij CTP A en B-cirrose vrijwel gelijk aan die van gezonde controles. Bij CTP C is er een verdubbeling van de blootstelling waargenomen. Het advies uit de SPC wordt overgenomen bij CTP C om maximaal 20 mg per dag te geven.

Er zijn negen farmacokinetische studies met omeprazol bij patiënten met cirrose uitgevoerd. Deze laten veel tegenstrijdige resultaten zien. Wat wel overeenkomt is dat er een stijging in de blootstelling met vordering van de levercirrose te zien is. De meest recente studies laten bij CTP A en B nog maar milde wijzigingen zien, en bij CTP C grotere wijzigingen, wat ook het pk-model aangeeft (AUC 10 x hoger). Bij CTP A en B wordt de aanbeveling uit de SPC overgenomen om maximaal 20 mg per dag te doseren en bij CTP C wordt het helemaal afgeraden (onveilig).

De farmacokinetiek van lansoprazol wijzigt sterk bij cirrose en dit zorgt voor een sterk verhoogde blootstelling. Na een eenmalige toediening werd een verviervoudigde blootstelling gevonden en het FDA-label beschrijft een verzesvoudige blootstelling bij steady-state. Omdat hier niet voor te corrigeren valt met een dosisaanpassing, het fragiele patiënten zijn, en omdat je goede alternatieven hebt, wordt het geclassificeerd als ‘onveilig’ bij cirrose.

De SPC-tekst van pantoprazol beschrijft dat de blootstelling bij patiënten met CTP A- en B-cirrose vijf tot zeven keer hoger was dan bij gezonde controles. Ook drie andere farmacokinetische studies vonden een vergelijkbare stijging. Voor deze enorme stijgingen is niet te corrigeren met een dosisaanpassing en omdat er veiligere alternatieven zijn wordt het ook geclassificeerd als ‘onveilig’.

De blootstelling aan rabeprazol bleek uit twee studies bijna verdubbeld te zijn bij gecompenseerde cirrose. In de modelleringsstudie bleek de blootstelling toe te nemen met de ernst van de cirrose, waarbij de AUC bij CTP C 3-5x zo hoog was in vergelijking met gezonde controles. Aangeraden wordt bij CTP A te beginnen met 10 mg en maximaal te verhogen tot 20 mg per dag. Bij CTP B wordt aangeraden maximaal 10 mg te gebruiken. Bij CTP C wordt het op basis van de sterk verhoogde blootstelling als onveilig beoordeeld.

Farmacokinetische gegevens

  • Absorptie: De meeste PPIs hebben een matige biologische beschikbaarheid (40-77%), met uitzondering van lansoprazol dat een hoge biologische beschikbaarheid heeft (80-90%). Bij patiënten met cirrose bleek de Cmax bij alle protonpompremmers toe te nemen; esomeprazol (CTP A +38%, B +15% en C +36% t.o.v. gezonde deelnemers), lansoprazol (+39% CTP B, +10% C), pantoprazol (CTP B+C: +50% vergeleken met literatuur) en rabeprazol (+58% bij gecompenseerde cirrose). Bij omeprazol was de toename in Cmax erg uiteenlopend in de verschillende studies (studie 1: -3% CTP A, +17% CTP B, +33% C); studie 2 vond een Cmax van +49% voor cirrotische patiënten en studie 3 +157%). Twee studies bepaalden de biologische beschikbaarheid bij cirrose en vonden een stijging tot een F van 98%, meer dan de F van 60% bij gezonde vrijwilligers. Verder bleek de Cmax van omeprazol op steady-state, bijna niet anders te zijn dan na één dosis (+17% tijdens steady-state).
  • Distributie: Alle protonpompremmers zijn sterk plasma-eiwitgebonden (97-98%). Geen enkele studie heeft de vrije fractie van de onderzochte PPI gemeten. De modellerings-studie van Steelandt voorspelde wel een ongebonden AUC (zie blootstelling). Enkele studies keken naar het verdelingsvolume. In de studies met omeprazol werd een kleiner verdelingsvolume gemeten bij cirrotische patiënten (±0.20 L/kg vs. 0.33 L/kg bij historische controles).
  • Metabolisme: PPIs worden gemetaboliseerd in de lever, hoofdzakelijk via CYP2C19 en daarnaast ook via CYP3A4. Drie kinetische studies keken naar de concentraties van de metabolieten. In de studie met lansoprazol bleek dat de concentratie van de 5-hydroxymetaboliet, die waarschijnlijk gevormd wordt in de lever, sterk afnam met de ernst van de cirrose (Cmax -81% bij gedecompenseerde cirrose). De concentratie van de sulfonmetaboliet bleek juist sterk toe te nemen (+291% bij CTP C). Bij omeprazol bleek de vorming van de hydroxy-metaboliet via CYP2C19 verminderd bij cirrose, waarbij de AUC ong. 7-8% van die van omeprazol was, ten opzichte van 41-50% bij gezonde mensen. De AUC van de sulfonmetaboliet (gevormd via CYP3A4) was 47% van die van omeprazol versus 73% bij gezonde vrijwilligers. Van beide metabolieten was de halfwaardetijd 4, resp. 6 x verlengd.
  • Eliminatie: PPIs hebben allemaal een korte halfwaardetijd van ongeveer 1-2 uur en worden voor meer dan 80% uitgescheiden in de urine (als metabolieten). Alleen lansoprazol wordt voor 33% in de urine uitgescheiden en voor de rest met de feces. De halfwaardetijd bleek voor alle PPIs toe te nemen bij cirrose (esomeprazol: toename tot 3,1 u bij CTP C, lansoprazol: 7,2 u CTP C, omeprazol: toename tot 4,1 u in één studie; meeste studies: ong. 3 uur, pantoprazol: 7,1 u bij CTP C en rabeprazol 3,7-12,3 u bij gecompenseerde cirrose).
  • Blootstelling:
  • Esomeprazol: In een studie (ook beschreven in FDA-label) van 5 dagen nam de blootstelling aan esomeprazol toe met de ernst van de cirrose (+42% bij CTP A, +77% bij CTP B en +134% bij CTP C).
  • Lansoprazol: In een single dose studie was de AUC bij CTP B patiënten met 338% gestegen en bij CTP C patiënten met 301% in vergelijk met gezonde controles. Het FDA-label beschrijft een stijging van de AUC tot 500% in vergelijk met die van gezonde mensen. In een studie waarbij een PK-model de AUC voorspelde, werd voor totaal lansoprazol een AUC van +194% voorspeld bij CTP A, +313% bij B en +656% bij C. De ongebonden lansoprazol AUC werd bij CTP A voorspeld op +219%, B: +441% en C: +1173%.
  • Omeprazol: De blootstelling aan omeprazol was in één studie gestegen met 59% bij CTP A patiënten, +85% bij CTP B en +114% bij CTP C in vergelijking met gezonde personen uit de literatuur na intraveneuze toediening. In een andere studie werd na een eenmalige orale dosering een verhoging van 69% in de AUC bij CTP A gevonden, 171% bij CTP B en 179% bij CTP C. Twee andere studies vonden een AUC van +630%  en +740% bij cirrose-patiënten (ernst niet gespecificeerd) in vergelijking met controles. Het PK-model voorspelde een totale omeprazol AUC van +165% bij CTP A, +261% CTP B en +596% CTP C in vergelijking met gezonde mensen. De AUC van ongebonden omeprazol was in dezelfde vergelijking +223% bij CTP A, +404% bij CTP B en +974% bij CTP C. In een kinetische studie werd 7 dagen gedoseerd en hier nam de AUC in deze 7 dagen met 38% toe in patiënten met cirrose.
  • Pantoprazol: Twee studies doseerden pantoprazol oraal voor meerdere dagen en vonden een stijging in AUC van 575% en 560%. In de eerste studie waren het alleen patiënten met gecompenseerde cirrose, in de tweede studie was dit niet gespecificeerd. Na intraveneuze toediening was de AUC met 400% en 450% gestegen respectievelijk.  Het PK-model van Steelandt voorspelde een totale pantoprazol AUC van +149% bij CTP A, +190% bij CTP B en +280% bij CTP C. De ongebonden pantoprazol AUC was +170% bij CTP A, +279% bij CTP B en +535% bij CTP C. In het FDA-label wordt een stijging met een factor 5-7 van de AUC van pantoprazol beschreven bij cirrose. In een studie werd een vergelijkbare AUC gevonden bij patiënten met CTP B en C in vergelijking met slow CYP2C19-metabolizers. Wanneer deze resultaten vergeleken worden met gezonde controles blijkt de AUC bij CTP B-patiënten bijna vervijfvoudigd en bij CTP C patiënten ruim vervijfvoudigd.
  • Rabeprazol: In een kinetische studie met rabeprazol was de AUC bij patiënten met gecompenseerde cirrose +120% in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Het FDA-label beschrijft dat bij een eenmalige dosering een verdubbeling van de AUC werd gezien bij patiënten met gecompenseerde cirrose. Na 8 dagen doseren bleek de AUC bij patiënten met een milde tot matige cirrose maar met 20% gestegen te zijn in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Het PK-model van Steelandt voorspelde een totale rabeprazol AUC van +98% bij CTP A, +134% bij CTP B en +209% bij CTP C. De ongebonden rabeprazol AUC was +142% bij CTP A, +229% bij CTP B en +415% bij CTP C.

Veiligheid

Meerdere studies keken (deels) naar de veiligheid (bijwerkingen) van PPIs bij patiënten met cirrose. In deze studies werden met name de algemene, milde bijwerkingen beschreven (hoofdpijn, misselijkheid en maag-darmklachten). Wel werden er ook bij elke PPI een keer hepatische encefalopathie gemeld en bij pantoprazol een keer een infectie (longontsteking).  Ook waren er drie case-reports waarbij lansoprazol werd gebruikt en er een ernstige bijwerking optrad (anafylactische shock, DRESS-syndroom en hepatische encefalopathie en tremors). In het laatste case-report gebeurde dit ook bij rechallenge en ook toen omeprazol gebruikt werd.

Er zijn veel studies uitgevoerd naar het risico op infecties bij het gebruik van PPIs en dan met name op spontane bacteriële peritonitis (SBP). De conclusies hiervan zijn tegenstrijdig. Wel vonden vijf meta-analyses allemaal een verhoogd risico, al was dit risico wel klein als alleen naar studies met hoge kwaliteit werd gekeken. Bijna al deze studies geven wel aan dat het bij patiënten met cirrose belangrijk is om het gebruik van protonpompremmers te beperken tot patiënten die een harde indicatie hebben.

Tenslotte zijn er recentelijk meerdere studies gepubliceerd die een verhoogd risico op hepatische encefalopathie vonden bij PPI-gebruik. De studie van Tsai vond dat dit risico dosis gerelateerd was en ook verschilde tussen de PPIs. Voor pantoprazol werd het hoogste risico gevonden. De andere PPIs lagen qua risico dicht bij elkaar (respectievelijk: lansoprazol, omeprazol en esomeprazol). Voor rabeprazol werd geen verhoogd risico gevonden, maar er waren ook minder gebruikers daarvan.

Voor een uitgebreide samenvatting van de literatuur in het Engels, kan het gepubliceerde artikel in het British Journal of Clinical Pharmacology geraadpleegd worden.