SSRI's

      Child-Pugh A Child-Pugh B Child-Pugh C
Citalopram  Veiligheid geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend
Dosering aanpassing van de dosering is niet nodig dosering met 50% verminderen dosering met 50% verminderen
Escitalopram  Veiligheid  geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend
Dosering aanpassing van de dosering is niet nodig dosering met 50% verminderen dosering met 50% verminderen
Fluvoxamine Veiligheid  geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend
Dosering aanpassing van de dosering is niet nodig startdosering met 50% verminderen start en maximale dosering met 50% verminderen
Paroxetine Veiligheid geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend onveilig
Dosering aanpassing van de dosering is niet nodig dosering met 50% verminderen geen doseeradvies (onveilig)
Venlafaxine Veiligheid  geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend onveilig
Dosering dosering met 50% verminderen dosering met 50% verminderen geen doseeradvies (onveilig)
Fluoxetine  Veiligheid  geen nadelige effecten bekend onveilig onveilig
Dosering dosering met 50% verminderen geen doseeradvies (onveilig) geen doseeradvies (onveilig)
Sertraline Veiligheid geen nadelige effecten bekend onveilig onveilig
Dosering dosering met 50% verminderen geen doseeradvies (onveilig) geen doseeradvies (onveilig)
Dapoxetine Veiligheid geen nadelige effecten bekend onveilig onveilig
Dosering aanpassing van de dosering is niet nodig geen doseeradvies (onveilig) geen doseeradvies (onveilig)
Toelichting 
Alle selectieve serotonine heropname remmers (SSRIs) worden gemetaboliseerd in de lever en de blootstelling neemt toe met de ernst van de cirrose. Sertraline, fluoxetine en dapoxetine zijn hier het meest gevoelig voor. Bijwerkingen zijn met name dosis-gerelateerd en daarom wordt geadviseerd laag te beginnen voor de meeste SSRIs en doseringen langzaam te verhogen. Dapoxetine wordt gebruikt voor een andere indicatie, maar wordt hier wel besproken.

Informatie over de veiligheidsklassen met de beoogde acties en over de Child-Pugh score kan hier gevonden worden.

 

Samenvatting literatuur

Overwegingen

Alle selectieve serotonine heropname remmers (SSRI's) worden gemetaboliseerd in de lever en levercirrose heeft hier invloed op. Met betrekking tot de veiligheid werden enkele case-reports gevonden over Qt-tijd verlenging, serotonine syndroom en een gastro-intestinale bloeding. Dit was in bijna alle gevallen in combinatie met andere medicatie die hier ook voor kan zorgen en waarop al bewaakt wordt. Hieronder een overzicht van de overwegingen per SSRI. Dapoxetine wordt gebruikt voor een andere indicatie, maar wordt hier wel besproken.

De farmacokinetiek van citalopram is onderzocht in negen patiënten met cirrose (Child-Pugh (CTP) A/B/C n=2/4/3) in één studie (bewijsniveau 3) en in een modelleringsstudie (niveau 4). De klaring bleek met 33% gereduceerd en de halfwaardetijd verdubbeld. In de modelleringsstudie bleek de AUC verdubbeld in CTP B en C cirrose, maar nog niet in CTP A. Tenslotte was er nog een studie beschreven in de SPC waar de steady-state plasmaconcentratie verdubbeld was in vergelijking met gezonde controles. Citalopram werd in de farmacokinetische studie goed getolereerd, evenals in een andere studie (niveau 3) met 2 patiënten. Citalopram kan gebruikt worden bij patiënten met cirrose (geen nadelige effecten bekend). Het wordt aangeraden de dosering bij patiënten met CTP B en C te halveren.

Escitalopram werd onderzocht in een farmacokinetische studie (niveau 3) in 12 patiënten met cirrose (CTP A/B 6/6) en een modelleringsstudie (niveau 4). De blootstelling nam met 50% toe bij CTP A en met 70% in CTP B in vergelijking met gezonde controles. In deze studie werd escitalopram goed getolereerd. De modelleringsstudie voorspelde een verdubbelde AUC in CTP B en C cirrose. De SPC raadt een halve dosering aan voor alle patiënten met cirrose. Wij raden dit aan bij CTP B en C cirrose, maar nog niet bij CTP A. Het wordt geclassificeerd als ‘geen nadelige effecten bekend’ voor alle CTP-klassen, in overeenkomst met citalopram.

Fluoxetine is gebruikt in een farmacokinetische studie (niveau 3) bij 12 patiënten met gecompenseerde cirrose. Fluoxetine heeft een niet-lineaire kinetiek en na een eenmalige dosering bleek de klaring gehalveerd in vergelijking met controles. De halfwaardetijd was in deze patiënten verdrievoudigd tot meer dan 6 dagen. De modelleringsstudie voorspelt grote veranderingen in de kinetiek in CTP B en C cirrose. De SPC raadt een lagere dosering aan of een groter doseerinterval. In een retrospectieve studie (bewijsniveau 4) en in de farmacokinetische studie werd ook naar de veiligheid van fluoxetine gekeken, waarbij Qt-tijd verlenging en serotonine-syndroom optrad in combinatie met andere geneesmiddelen. Vanwege de grote voorspelde veranderingen in blootstelling in CTP B en C en de lange halfwaardetijd is het beter om fluoxetine niet te gebruiken in deze patiënten (onveilig). In CTP A cirrose kan fluoxetine gebruikt worden als de dosering gehalveerd wordt (geen nadelige effecten bekend).

Drie farmacokinetische studies (niveau 4) onderzochten fluvoxamine in 53 patiënten met cirrose (CTP A/B/C 20/0/20, rest onbekend), evenals een modelleringsstudie (niveau 4). Fluvoxamine heeft een niet-lineaire kinetiek. Na meermalig doseren waren de dalspiegels enigszins verhoogd in CTP A en 73% verhoogd in CTP C. De blootstelling verhoogde met 50% in CTP A en met 170% in CTP C. In de single-dose studie was de blootstelling 60% hoger (ernst onbekend). In de modelleringsstudie was voorspeld dat de AUC in CTP A gelijk was, CTP B 50% hoger en in CTP C verdubbeld. In de farmacokinetische studies werden enkel milde bijwerkingen gevonden (slaperigheid, misselijkheid) die relatief iets vaker voorkwamen in CTP C patiënten. Fluvoxamine wordt geclassificeerd als ‘geen nadelige effecten bekend’ voor alle Child-Pugh klassen. In CTP B wordt aangeraden om met een halve startdosering te beginnen. In CTP C wordt dit ook aangeraden en daarnaast ook een halvering van de maximale dosering.

Paroxetine werd in twee studies (niveau 3 en 4) gebruikt door 24 patiënten met cirrose (ernst onbekend). Paroxetine heeft een niet-lineaire kinetiek. In een studie met meermalige doseringen, was de blootstelling verdubbeld in patiënten in vergelijking met gezonde controles. Dit werd ook in een modelleringsstudie voorspeld bij patiënten met CTP B, in CTP A werd een kleinere verhoging voorspeld en in CTP C werd een verhoging van meer dan 200% voorspeld. Drie studies (niveau 3 en 4) onderzochten de veiligheid in 8 patiënten met cirrose. In een farmacokinetische studie werd paroxetine goed getolereerd terwijl in de multiple-dosing studie 3 patiënten stopten vanwege ernstige misselijkheid. Daarnaast waren er nog 2 case-reports met meer zeldzame bijwerkingen. Gebaseerd op de farmacokinetische studies adviseren we om geen dosisaanpassing te doen bij CTP A, terwijl bij CTP B een halvering van de gebruikelijke dosering wordt geadviseerd. Het is voor deze patiënten geclassificeerd als ‘geen nadelige effecten bekend’. In patiënten met CTP C wordt paroxetine niet aangeraden (onveilig) vanwege de verwachte grote farmacokinetische veranderingen en de aanwezigheid van alternatieven.

Sertraline heeft een groot first-pass effect en een hoge hepatische extractie ratio. In een farmacokinetische studie (niveau 4) onder 10 patiënten met cirrose (ernst onbekend) was de blootstelling verdrievoudigd. In een andere studie (niveau 3) onder 9 patiënten (CTP A en B) was de blootstelling verviervoudigd. In de modelleringsstudie werd voorspeld dat de AUC ongeveer verdubbelde in CTP A en meer dan verdubbelde in CTP B en C. Twee studies keken naar de veiligheid van sertraline in acht patiënten met cirrose (niveau 3 en 4) evenals de twee farmacokinetische studies. Gastro-intestinale bijwerkingen traden op in enkele patiënten (misselijkheid, braken en diarree). In een case-report trad er een serotonine syndroom op in een CTP B patiënt na verhoging van 50 naar 100 mg per dag, zonder dat er andere serotonerge medicatie werd gebruikt. In patiënten met CTP A wordt aangeraden de gebruikelijke dosering te halveren en wordt het geclassificeerd als ‘geen nadelige effecten bekend’. In patiënten met CTP B en C worden grotere stijgingen in blootstelling voorspeld en gemeten en wordt het geclassificeerd als ‘onveilig’.

Er werd geen farmacokinetische studie gevonden met venlafaxine. Er was wel weer de modelleringsstudie (niveau 4), die een 50% verhoging in AUC voorspelt in CTP A, 200% in CTP B en 500% in CTP C. In het FDA label worden twee studies beschreven waarbij ze een gehalveerde klaring vonden in patiënten met CTP A en B. Ook beschrijven ze een 90% afname in klaring in patiënten die waarschijnlijk ernstige cirrose hadden. In een retrospectieve studie (niveau 4) en een case-report trad er Qt-tijd verlenging en serotonine syndroom op in combinatie met andere geneesmiddelen. Tenslotte waren er nog twee case-reports van respiratoir falen en een persisterende hypoglykemie in de ander. In patiënten met CTP A en B worden de aanbevelingen uit de SPC overgenomen om een halve dosering te gebruiken (geen nadelige effecten bekend). Dit is niet mogelijk bij een paniekstoornis en dus wordt hier een alternatief aanbevolen. in CTP C wordt het als onveilig geclassificeerd vanwege de grote voorspelde veranderingen en de data uit het FDA label (90% afname in klaring).

Met dapoxetine is geen studie gevonden bij patiënten met cirrose. De enige data komt uit de SPC waarin een verdubbeling in blootstelling wordt beschreven in CTP B en een verdriedubbelde blootstelling in CTP C. Het wordt vaak als eenmalige dosering gegeven en wordt daarom als ‘geen nadelige effecten bekend’ geclassificeerd in CTP A. In CTP B en C wordt het als ‘onveilig’ geclassificeerd gebaseerd om de verhoogde blootstelling, de moeilijkheden om de dosering aan te passen en de contra-indicatie in de SPC. 

Farmacokinetische data

  • Absorptie: Citalopram, escitalopram en fluoxetine worden bijna geheel geabsorbeerd (F≥80%) en hebben een lage hepatische extractieratio. Dapoxetine, fluvoxamine, paroxetine en venlafaxine ondergaan een first-pass effect en hebben hierdoor een lagere biologische beschikbaarheid (F=40-55%) en een intermediaire hepatische extractieratio. Sertraline heeft de laagste biologische beschikbaarheid en een hoge hepatische extractieratio. De topspiegels van zowel paroxetine als sertraline waren beide bijna verdubbeld in patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde controles. Fluoxetine, fluvoxamine en paroxetine hebben een niet-lineaire farmacokinetiek.
  • Distributie: Dapoxetine, fluoxetine, paroxetine en sertraline zijn allen sterk eiwitgebonden (fb>90%), terwijl de resterende SSRIs een lagere eiwitbinding hebben. Alle SSRIs hebben een groot verdelingsvolume. In de studies met citalopram en fluoxetine werd een groter verdelingsvolume gevonden in patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde controles.
  • Metabolisme: Alle SSRIs worden uitgebreid in de lever gemetaboliseerd, met name door CP450-enzymen. Fluvoxamine en paroxetine hebben niet-actieve metabolieten, terwijl de metabolieten van de andere SSRIs wel actief zijn (in mindere mate). In studies waar ook de metabolieten werden gemeten, werd vaak een verminderde blootstelling aan de metaboliet gevonden en een verlaagde klaring.
  • Eliminatie: Citalopram wordt met name hepatisch geklaard, sertraline zowel hepatisch als renaal. De resterende SSRIs worden voor het grootste deel renaal geklaard.
  • Blootstelling:   
  • Citalopram: in een single-dose studie was de klaring met een derde verminderd in patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde controles en de eliminatie halfwaardetijd meer dan verdubbeld (83 vs. 37 uur). In een modelleringsstudie nam de blootstelling aan citalopram toe met de ernst van de cirrose tot een bijna verdubbelde AUC in CTP B en een meer dan verdubbelde AUC in CTP C. De SPC geeft aan dat de steady-state spiegels verdubbeld zijn in cirrose.
  • Escitalopram: in een studie was een non-lineair mixed effect model gemaakt voor CTP A en B patiënten waarbij de AUC met 52% was gestegen in CTP A en 69% in CTP B. Een andere modelleringsstudie voorspelde een bijna verdubbelde AUC in CTP B en een meer dan verdubbelde AUC in CTP C.
  • Fluoxetine: in een single-dose studie bij 12 patiënten met gecompenseerde cirrose was de klaring gehalveerd en de halfwaardetijd verdrievoudigd (6,6 dagen in plaats van 2,2 dagen). De klaring van de metaboliet was ook verminderd en de halfwaardetijd verdubbeld. In een modelleringsstudie was de blootstelling aan fluoxetine verdubbeld in CTP A, verviervoudigd in B en vertienvoudigd in CTP C.
  • Fluvoxamine: drie studies onderzochten de farmacokinetiek van fluvoxamine in cirrose. In een single-dose studie was de blootstelling met 50% verhoogd en de halfwaardetijd verlengd tot 25 uur (vs. 16 uur in controles). De twee andere multiple-dose studies includeerden patiënten met CTP A en C cirrose. Blootstelling was 50% verhoogd in CTP A met 30% dalspiegels na 5 dagen. Voor CTP C patiënten was de blootstelling met 167% gestegen en de dalspiegels 30% hoger na 5 dagen. In de modelleringsstudie was de blootstelling enigszins verhoogd in CTP B en C cirrose (+42% en 59%).
  • Paroxetine: in een single-dose studie werd een vergelijkbare kinetiek gevonden bij patiënten met cirrose. In een multiple-dose studie werd een verdubbelde blootstelling gevonden en verdubbelde top- en dalspiegels. De halfwaardetijd was verlengd van 36 uur tot 83 uur in patiënten. In de modelleringsstudie werd een verdubbelde AUC in CTP B voorspeld en een verdrievoudigde in CTP C.
  • Sertraline: in een single-dose studie met CTP A en B patiënten, de halfwaardetijd was verlengd van 25 u tot 82 u in de patiënten. De blootstelling van verviervoudigd. In een multiple-dosing studie waren de topspiegels en de blootstelling ongeveer verdrievoudigd in vergelijking met gezonde controles en de halfwaardetijd verlengd tot 44 uur. Een modelleringsstudie de blootstelling nam toe met de ernst van de cirrose tot een verdubbelde AUC in CTP A en B en een verdriedubbelde blootstelling in CTP C.
  • Venlafaxine: in twee studies in het FDA label werd een gehalveerde klaring gemeten bij CTP A en B. In drie patiënten met ernstigere cirrose was de klaring met 90% gereduceerd. Een modelleringsstudie voorspelde een verdriedubbelde AUC in CTP B en een verzesvoudigde AUC in CTP C.
  • Dapoxetine: in de SPC staat een studie beschreven waaruit bleek dat de blootstelling aan dapoxetine en de actieve metaboliet niet veranderde bij CTP A, ongeveer verdubbelde in CTP B en verdriedubbelde in CTP C.

Veiligheidsdata

In tien studies werd de veiligheid van SSRIs in patiënten met cirrose onderzocht, zeven hiervan waren case-reports. Negen van de farmacokinetische studies rapporteerden ook eventuele bijwerkingen tijdens de studie. In de meeste (farmacokinetische) studies kwamen er milde bijwerkingen voor. Deze leken relatief vaker voor te komen in de patiënten met cirrose dan in de gezonde controles, waarschijnlijk verklaard door de hogere blootstelling in deze patiënten. Gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid en braken), duizeligheid en slaperigheid werden het vaakst gemeld. 

In de case-reports en case-series waren er enkele bijwerkingen die vaker voorkwamen. In drie case-reports en 1 retrospectieve studie, trad het serotonine syndroom op in zes patiënten met cirrose die een SSRI gebruikten. In bijna al deze cases werd het SSRI in combinatie met een ander serotonerg medicijn gebruikt. Uitzondering hierop was het case-report waarin sertraline (100 mg/d) alleen gebruikt werd en waarbij rechallenge met citalopram (40 mg/d) voor dezelfde reactie zorgde. Beide keren trad het op na een dosisverhoging. Een retrospectieve studie vond drie gevallen van Qt-tijdverlenging in patiënten aan een SSRI (n=2 fluoxetine, n=1 venlafaxine) ook hier weer in combinatie met een ander geneesmiddel dat Qt-tijd verlenging kan veroorzaken. Tenslotte was er een case-report waarbij een patiënt met CTP A een ernstige gastro-intestinale bloeding kreeg, waarschijnlijk door een combinatie van aspirine en paroxetine. Een verhoogd bloedingsrisico werd ook in de retrospectieve studie gevonden in een patiënt die venlafaxine en laag gedoseerd aspirine gebruikte.

Twee andere case-reports vonden meer zeldzame bijwerkingen in patiënten die venlafaxine gebruikten: acuut respiratoir falen en een persistente hypoglykemie. Tenslotte was er nog een case-report waarbij een patiënt met CTP A paroxetine kreeg. Na een maand trad er verergering van de leverfunctie op met ascites, icterus en verhoogde leverfunctietesten. Na het staken van paroxetine verbeterde de patiënt.