Systemische antihistaminica

      Child-Pugh A Child-Pugh B+C
Cetirizine Veiligheid geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend
Dosering halveer de dosering halveer de dosering
Levocetirizine Veiligheid geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend
Dosering halveer de dosering halveer de dosering
Desloratadine Veiligheid geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend
Dosering halveer de dosering halveer de dosering
Loratadine Veiligheid geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend
Dosering halveer de dosering halveer de dosering
Ebastine Veiligheid geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend
Dosering geen dosisaanpassing nodig geen dosisaanpassing nodig
Fexofenadine Veiligheid geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend
Dosering geen dosisaanpassing nodig geen dosisaanpassing nodig
Hydroxyzine Veiligheid geen nadelige effecten bekend onbekend
Dosering geen dosisaanpassing nodig geen doseeradvies mogelijk 
Mizolastine  Veiligheid geen nadelige effecten bekend onbekend
Dosering geen dosisaanpassing nodig geen doseeradvies mogelijk 
Acrivastine Veiligheid onbekend onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk  geen doseeradvies mogelijk   
Alimemazine Veiligheid onbekend onbekend
Dosering  geen doseeradvies mogelijk  geen doseeradvies mogelijk   
Chloorcyclizine Veiligheid onbekend onbekend
Dosering  geen doseeradvies mogelijk  geen doseeradvies mogelijk   
Cinnarizine Veiligheid onbekend onbekend
Dosering  geen doseeradvies mogelijk  geen doseeradvies mogelijk   
Clemastine Veiligheid onbekend onbekend
Dosering  geen doseeradvies mogelijk  geen doseeradvies mogelijk   
Cyclizine Veiligheid onbekend onbekend
Dosering  geen doseeradvies mogelijk  geen doseeradvies mogelijk   
Dimetindeen Veiligheid onbekend onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk  geen doseeradvies mogelijk   
Ketotifen Veiligheid onbekend onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk  geen doseeradvies mogelijk   
Meclozine Veiligheid onbekend onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk  geen doseeradvies mogelijk   
Oxomemazine Veiligheid  onbekend onbekend
Dosering  no dosing advice possible geen doseeradvies mogelijk   
Promethazine Veiligheid onbekend onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk  geen doseeradvies mogelijk   
Rupatadine Veiligheid onbekend onbekend
Dosering geen doseeradvies mogelijk  geen doseeradvies mogelijk 
Toelichting
Er zijn niet veel studies gedaan naar de farmacokinetiek van antihistaminica bij patiënten met cirrose. Antihistaminica worden veelal door de lever geklaard en levercirrose beïnvloedt daardoor vaak de farmacokinetiek, ebastine en fexofenadine zijn hier een uitzondering op. In een studie met hydroxyzine trad er een hepatische encefalopathie op als gevolg van de behandeling in een patiënt met ernstige cirrose.

Informatie over de veiligheidsklassen met de beoogde acties en over de Child-Pugh score kan hier gevonden worden.

 

Samenvatting van de literatuur

Overwegingen

De farmacokinetiek van cetirizine is onderzocht in twee single-dose studies (bewijsniveau 3-4) bij vijf patiënten met cirrose (Child-Pugh A/B/C 1/3/1) en 11 patiënten met primaire biliaire cirrose. Ondanks dat cetirizine met name renaal geklaard wordt, werd er in de twee studies wel een verdubbelde blootstelling gevonden, de maximale plasmaconcentratie was wel maar licht verhoogd. In een studie traden geen bijwerkingen op, terwijl in de andere alle patiënten gesedeerd waren. Vanwege de verdubbelde blootstelling wordt wel aangeraden om de dosering te halveren om bovenmatige sedatie te voorkomen. Cetirizine wordt geclassificeerd als ‘geen nadelige effecten bekend’ als de dosisaanpassingen over worden genomen.

Levocetirizine is niet onderzocht in patiënten met cirrose, maar cetirizine wel (het racemische mengsel). Daarom worden de adviezen voor cetirizine overgenomen. Het wordt geclassificeerd als ‘geen nadelige effecten bekend’ en het wordt aanbevolen de dosering te halveren.

Desloratadine is onderzocht in een studie met meerdaagse toediening (niveau 3) in 12 patiënten met CTP B cirrose. De blootstelling en de maximale plasmaconcentratie was verdubbeld in vergelijking met controles. In een single-dose studie beschreven in de SmPC was de blootstelling ook verdubbeld, evenals de maximale plasmaconcentratie in 12 patiënten met cirrose (4 uit elke CTP klasse). De EPAR raadt geen dosisaanpassingen aan, maar het FDA label wel. In de meerdaagse studie traden er bijwerkingen op in zowel de patiënten als de controles, maar werd slaperigheid vaker gemeld door de patiënten. Desloratadine wordt geclassificeerd als ‘geen nadelige effecten bekend’ en het wordt aangeraden om een halve dosering te gebruiken.

Met loratadine zijn geen studies in de literatuur gevonden, maar wordt wel een studie in de SmPC beschreven in 7 patiënten met cirrose. De blootstelling en maximale plasmaconcentratie van loratadine waren verdubbeld in vergelijking met gezonde controles, terwijl de farmacokinetiek van desloratadine niet erg veranderde. De eliminatie halfwaardetijd van loratadine verlengde van 8 uur naar 24 uur en die van desloratadine van 28 uur naar 37 uur. De SmPC raadt aan om 10 mg om de dag te gebruiken. Wij nemen het advies van desloratadine over (‘geen nadelige effecten bekend’) en raden aan om een halve dosering te gebruiken.

Ebastine is onderzocht in een meerdaagse studie (niveau 3, n=24, 8 per CTP klasse) en een single-dose studie (niveau 3, n=10). De maximale plasmaconcentratie en de blootstelling aan ebastine waren licht verhoogd in vergelijking met gezonde controles, terwijl de blootstelling aan de actieve metaboliet vergelijkbaar was. Er deden zich alleen milde bijwerkingen voor in deze studies. De SmPC adviseert om niet meer dan 10 mg per dag de gebruiken bij patiënten met CTP C. Dit is gebaseerd op dat er geen ervaring is met meer dan 10 mg bij deze patiënten. De blootstelling was echter wel vergelijkbaar met gezonde controles, dus daarom wordt de dosisaanpassing niet overgenomen. Het wordt geclassificeerd als ‘geen nadelige effecten bekend’.

De farmacokinetiek van fexofenadine is onderzocht in een studie (niveau 4) met een eenmalige dosering van 80 mg in 17 patiënten met cirrose (n=10 CTP A, n=7 CTP B/C). De farmacokinetiek was vergelijkbaar met gezonde controles en fexofenadine werd goed getolereerd. Het wordt geclassificeerd als ‘geen nadelige effecten bekend’ en er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.

Hydroxyzine is onderzocht in een farmacokinetische studie (niveau 4) met 8 patiënten met primaire biliaire cirrose (onbekend of ze echt cirrose hadden, ze hadden geen hepatische encefalopathie of varices) en een gerandomiseerde klinische studie (bewijsniveau 2) in 17 patiënten met CTP B en C cirrose. De blootstelling was vergelijkbaar met oude controles, maar vergroot wanneer vergeleken met gezonde controles. De halfwaardetijd was verlengd tot 37 uur (vs. 14 u in volwassenen). Anticholinerge bijwerkingen traden op in 6 patiënten en alle patiënten werden slaperig (dosering: 0.7 mg/kg IV). In de klinische studie werd 25 mg hydroxyzine goed getolereerd, met uitzondering van één patiënt waarbij een hepatische encefalopathie optrad. Deze patiënt had al eerder een hepatische encefalopathie gehad en had ook een TIPS. Na stoppen verbeterde de toestand van de patiënt. Omdat farmacokinetische data in patiënten met CTP B en C cirrose ontbreekt, wordt het geclassificeerd als ‘onbekend’. In CTP A wordt geen dosisaanpassing aangeraden en wordt het geclassificeerd als ‘geen nadelige effecten bekend’.

Mizolastine is onderzocht in 12 patiënten met cirrose (onbekende ernst) in een single-dose studie (niveau 4). De blootstelling was met 50% vergroot en de halfwaardetijd was vergelijkbaar met gezonde controles. De SmPC geeft aan dat een significant verminderde leverfunctie een contra-indicatie is. Mizolastine wordt geclassificeerd als ‘geen nadelige effecten bekend’ voor CTP A zonder dosisaanpassing en als ‘onbekend’ in CTP B en C cirrose.

Met acrivastine, alimemazine, chloorcyclizine, cinnarazine, clemastine, cyclizine, dimetindeen, ketotifen, meclozine, oxomemazine, promethazine en rupatadine zijn geen studies uitgevoerd in patiënten met cirrose. Ook vermeldt de SmPC geen extra informatie. Ze worden allemaal geclassificeerd als ‘onbekend’ en het is niet mogelijk om doseeradviezen te geven.

Farmacokinetische data

  • Absorptie: Er is niet veel bekend over de systemische beschikbaarheid van meerdere antihistaminica, omdat ze nooit intraveneus zijn toegepast. De meeste antihistaminica ondergaan een first-pass effect wat resulteert in een incomplete biologische beschikbaarheid. Ketotifen en mizolastine hebben een intermediaire biologische beschikbaarheid (F=50% en 65%) en promethazine een lage (F=25%). In studies was de maximale plasmaconcentratie van cetirizine, ebastine, fexofenadine en mizolastine vergelijkbaar met gezonde controles, terwijl het bij desloratadine verdubbeld was in CTP B en bij hydroxyzine met 50% verhoogd in patiënten met milde cirrose.
  • Distributie: Enkele antihistaminica zijn sterk eiwitgebonden (fb≥90% i.e. cetirizine, clemastine, ebastine, levocetirizine, loratadine, mizolastine en rupatadine), terwijl acrivastine, cyclizine, desloratadine, fexofenadine, ketotifen en promethazine een lagere eiwitbinding hebben. Voor de resterende antihistaminica is de eiwitbinding onbekend.
  • Metabolisme: De meeste antihistaminica worden uitgebreid in de lever gemetaboliseerd, met als uitzondering cetirizine, fexofenadine, levocetirizine en meclozine. Ebastine en loratadine hebben beide een actieve metaboliet die verantwoordelijk is voor het grootste deel van de werking. 
  • Eliminatie: Cinnarazine, dimetindeen, fexofenadine, meclozine en rupatadine worden voornamelijk in de feces uitgescheiden. Desloratadine, loratadine en promethazine worden in gelijke delen in de urine en de feces uitgescheiden. De eliminatieroutes van mizolastine en chloorcyclizine zijn onbekend en de resterende antihistaminica worden met name renaal geklaard. De eliminatie halfwaardetijd van desloratadine en van cetirizine is verlengd in cirrose (respectievelijk 50 uur vs. 34 uur en 14 uur versus 9 uur).
  • Blootstelling:   
  • Cetirizine: in twee single-dose studies was de blootstelling ongeveer verdubbeld in patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde controles.
  • Desloratadine: in een studie bij 12 patiënten met CTP B cirrose was na tien dagen doseren de blootstelling verdubbeld in vergelijking met gezonde controles. Dezelfde veranderingen worden ook beschreven in de SmPC na een single-dose studie.
  • Ebastine: in een single-dose studie en een multiple-dose studie werd een vergelijkbare blootstelling gevonden in patiënten met cirrose (ook bij CTP C) en gezonde controles.
  • Fexofenadine: de AUC van patiënten met alle CTP klassen was vergelijkbaar met gezonde controles na een eenmalige dosering.
  • Hydroxyzine: in een single-dose studie bij patiënten met primaire biliaire cirrose (onbekend of ze echt cirrose hadden) werd een vergelijkbare AUC gevonden als in gezonde controles. Het antihistaminerge effect was ook vergelijkbaar.
  • Mizolastine: na een eenmalige dosering was de blootstelling 50% hoger in patiënten met cirrose dan in gezonde controles.

Veiligheidsdata

Er was een gerandomiseerde studie gevonden met hydroxyzine in patiënten met cirrose. Een van de 17 patiënten ontwikkelde een acute episode van hepatische encefalopathie na 8 dagen doseren van 25 mg per dag. Na stoppen knapte de patiënt weer op. Deze patiënt had al een eerdere episode van hepatische encefalopathie gehad en had een TIPS.

In de meeste farmacokinetische studies traden er bijwerkingen op. In de studie met hydroxyzine (0,7 mg/kg IV), traden er anticholinerge bijwerkingen (i.e. droge mond, duizeligheid en wazig zicht) op in zes van de acht patiënten. Daarnaast waren alle patiënten slaperig en vielen er zes ook daadwerkelijk in slaap. In een van de studies met cetirizine werden er geen sedatieve bijwerkingen geobserveerd terwijl in de andere studie (met een lagere dosering) alle zes patiënten gesedeerd waren en er vier in slaap vielen. In de studie met desloratadine trad er bij de helft van de patiënten een bijwerking op, dit was meestal hoofdpijn of slaperigheid. Fexofenadine werd goed getolereerd in de single-dose studie. In de twee studies met ebastine traden er enkel milde bijwerkingen op (hoofdpijn, slaperigheid, droge mond en dyspepsie). De cardiale functie werd niet beïnvloed (ECGs waren vergelijkbaar evenals Qt-interval). Een studie beschrijft ook milde veranderingen in de leverfunctietesten, maar specificeert dit niet verder.